Xreferat.com » Рефераты по биологии » Картирование сложно наследуемых признаков человека

Картирование сложно наследуемых признаков человека

с другом по принципу аддитивности, обусловливая таким образом риск проявления признака или заболевания. Каждый добавочный «плохой» аллель увеличивает предрасположенность индивида, но ни один из локусов не является существенным для этиологии данного заболевания. Поэтому в данном случае невозможно по фенотипу определить генотип. Расчеты показывают, что картирование полигенных заболеваний в общей популяции людей бесперспективно. Тем не менее, для поиска полигенных факторов при скрещивании линий животных, отличающихся по физиологическим признакам, были разработаны методы, использующие весь потенциал полной карты ПДРФ-маркеров. Подобные исследования могут выявить специфические локусы, которые в дальнейшем следует изучать более прямыми методами у человека.


Картирование сложно наследуемых признаков человека


8. Картирование редких рецессивных признаков


В случае многих заболеваний трудно подобрать достаточное количество семей с несколькими больными индивидами для проведения традиционного анализа сцепления. Многие рецессивные нарушения, имеющие медицинскую или биологическую значимость, очень редки и возникают случайно у отдельных индивидов или в малых группах. Даже для распространенных заболеваний подбор семей с несколькими больными может быть сложной задачей, если болезнь приводит к гибели в раннем возрасте.

Недавно для картирования редких рецессивных заболеваний был описан эффективный подход, названный картированием по гомозиготности. При этом используется ДНК больных детей от близкородственных браков. В 1902 году Гэррод заметил, что значительную часть его больных алкаптонурией составляли дети от браков между родственниками. Почти сразу же Бэтсон предложил объяснение, основанное на законах Менделя и состоявшее в том, что близкородственные браки предоставляют наилучшую возможность для рецессивного аллеля перейти в гомозиготное состояние. Действительно, чем реже болезнь, тем большей будет доля инбредных браков среди родителей больных детей: если частота аллеля, ответственного за данное заболевание в данной популяции, есть q, то вероятность его гомозиготности в целой популяции пропорциональна q2, но пропорциональна q в инбредной популяции. Значительная область хромосомы, фланкирующая предполагаемый локус заболевания, также переходит в гомозиготное состояние «по происхождению». Для ребенка от брака двоюродных родственников среднестатистический размер этой области гомозиготности «по происхождению» достигает приблизительно 28 см. Отсюда следует стратегия поиска локуса, ответственного за болезнь: необходимо найти область, неизменно гомозиготную «по происхождению», у больных детей от близкородственного брака.

Если бы существовала возможность достоверного выявления гомозиготности «по происхождению», можно было бы установить сцепление с тем или иным заболеванием на основе данных всего лишь по трем больным потомкам от брака двоюродных сибсов. Это возможно, поскольку вероятность того, что искомый участок будет гомозиготным «по происхождению» у данного ребенка, равна 1, а вероятность того, что случайный участок будет гомозиготен «по происхождению», равна 1/16 – коэффициенту инбридинга при браке двоюродных родственников. Поэтому отношение шансов за правильность выбора фрагмента составит 16:1. Если установлено, что искомый участок гомозиготен «по происхождению» у трех независимых детей от данного инбредного брака, отношение вероятностей составит 163, или 4096:1, что превышает общепринятый порог правдоподобия 1000:1.

Конечно, невозможно с высокой точностью распознавать гомозиготность «по происхождению». Однако можно использовать плотную карту сцепления на основе ПДРФ для поиска района, в котором многие прилегающие ПДРФ-маркеры становятся гомозиготными. Эффективность этого метода будет зависеть от плотности используемых маркеров рестрикции и уровня их полиморфизма. Рис. 6 показывает количество потомков от брака двоюродных и троюродных сибсов, необходимое для картирования гомогенного рецессивного заболевания. Если использовать карту ПДРФ с полиморфными локусами на каждые 5 см, для обнаружения сцепления понадобится менее 20 инбредных детей в таких браках. Для относительно редких рецессивных заболеваний метод гомозиготного картирования может оказаться лучшим.

Хотя такая точная карта сцепления на основе ПДРФ-маркеров пока недоступна, при существующих темпах прогресса ее удастся получить в ближайшие несколько лет. Поэтому сбор образцов ДНК больных детей от браков двоюродных и троюродных родственников представляется уже целесообразным. Генетики, интересующиеся картированием сцепления, должны проявить особый интерес к тем странам, где близкородственные браки все еще распространены. В качестве примера: одна треть всех браков в индийском штате Андра-Прадеш заключается между дядей и племянницей.


Заключение


Использование ПДРФ-маркеров в генетике человека революционизировало эту отрасль знаний. Стало возможным картировать и в конечном счете клонировать гены, ответственные за признаки и болезни человека, почти таким же способом, как это делается для экспериментальных животных. Единственное остающееся ограничение заключается в том, что такие признаки требуют особого внимания, так как нет возможности применять к ним традиционные экспериментальные подходы.


Картирование сложно наследуемых признаков человека


Используя весь потенциал полной карты сцепления ПДРФ-маркеров человеческого генома, можно разработать альтернативные подходы, позволяющие преодолеть эти генетические затруднения. При настоящих темпах картирования ПДРФ надежда получить такую карту в ближайшие два года кажется оправданной. В будущем при планировании анализа сцеплений исследователи, рассматривая возможные пути преодоления генетических сложностей, могут рассчитывать на доступность карты ПДРФ-маркеров. Некоторые из таких подходов были описаны выше.

Как, должно быть, уже заметил читатель, «оптимальный» подход к изучению сцепления зависит в некоторой степени от точного знания природы генетических трудностей, которые предстоит преодолеть. Однако не часто такие подробности можно с точностью заранее определить. Следует начинать изучение сцепления с выявления на основе имеющихся данных спектра возможных осложнений. Далее следует определить доступный популяционный материал и арсенал медицинских методов, который можно использовать для упрощения задачи. Затем, основываясь на допущениях, принятых для различных типов наследования, следует вычислить количество различных семей, необходимое для картирования признака. В конечном счете проводится подбор семей, готовятся препараты ДНК. которые анализируют по большому количеству ПДРФ. Если предположения о генетической этиологии заболевания верны, то вероятность обнаружения сцепления велика. Если же признак в действительности более сложен, чем это предполагалось, сцепление не будет обнаружено. Отрицательный ответ при поиске по всему геному докажет по крайней мере, что заболевание более сложно, чем исходно предполагалось.

Таким образом, используя весь потенциал карты сцепления человеческого генома, построенной на основе ПДРФ, можно расширить область изучения наследственности человека, выйдя за рамки набора признаков, наследуемых исключительно по законам Менделя. В ходе подобных исследований может быть разрешен широкий круг медицинских вопросов, а также достигнут общий прогресс в исследованиях в области биологии млекопитающих.

Похожие рефераты: