Молекулярные механизмы многообразия антител
Парадокс был разрешен, когда выяснилось, что активация В-клеток приводит к изменению ядерных РНК-транскриптов для μ-цепи: эти транскрипты несколько короче тех, которые кодировали мембраносвязанную μ-цепь.
В-клетки могут переключаться с выработки одного класса антител на выработку другого
Переключение синтеза с мембраносвязанной формы антител на секретируемую форму – не единственный вид изменений, которые могут происходить в С-области тяжелой цепи в ходе развития В-клеток. Все В-клетки начинают свою деятельность по синтезу антител с выработки IgM, но многие из них затем переключаются на выработку антител других классов, например IgG или IgA. Этот процесс называют переключением класса. Способность В-клеток изменять вырабатываемый ими класс антител без изменения антиген-связывающего участка означает, что один и тот же собранный Vн-ген может последовательно ассоциироваться с разными Сн-генами.
По-видимому, процесс переключения класса состоит из двух последовательных этапов. Сначала клетка, производящая мембраносвязанный IgM, может переключиться на одновременную выработку мембраносвязанного IgM и мембраносвязанной формы антител другого класса, например IgD. Как полагают, такая В-клетка продуцирует длинные первичные РНК-транскрипты, содержащие наряду с собранной последовательностью Vн-области как Сμ, так и Сδ-последовательности. Такие транскрипты подвергаются затем сплайсингу двумя различными способами, приводящими к двум разным видам молекул мРНК. Оба вида кодируют одну и ту же Vн-область, но один вид содержит Сμ-, а другой - Сδ-последовательность. Вероятно, тот же механизм действует при переключении В-клетки на одновременную выработку мембраносвязанных форм IgM и одного из других классов антител-IgG, IgE или IgA.
Второй этап происходит тогда, когда В-клетка, одновременно вырабатывающая мембраносвязанные антитела класса IgM и какого-то второго класса, стимулируется антигеном и начинает уже секретировать антитела этого второго класса. Этот этап включает делецию ДНК. Например, клетка, синтезировавшая мембраносвязанные IgM и IgA в результате сплайсинга длинного РНК-транскрипта, содержавшего все последовательности Сн-генов и собранную последовательность Vн-генов со структурой VH2-D1-JH3, может начать секретировать IgA в результате делеции большей части ДНК между Jh3 и Са, включавшей гены Сμ, Сδ, Сγ и Сε. Доказательство того, что этот этап переключения класса включает делецию ДНК, было получено в опытах с клетками миеломы: оказалось, что клетки, секретирующие IgG, не содержат ДНК, кодирующей Сμ и Cδ, а клетки, выделяющие IgA, не содержат ДНК, кодирующей константные области тяжелых цепей всех остальных классов.
Способность любого собранного Vн-гена ассоциироваться с любым из Сн-генов имеет важный функциональный смысл: благодаря этой способности определенный антиген-связывающий участок, отобранный антигенами окружающей среды, может у данной особи быть распределен по всем классам иммуноглобулинов и может, таким образом, приобрести все биологические свойства, характерные для каждого из классов.
Список литературы
Структура и функции антител // Под. ред. Л. Глинна, М. Стьюарда. Пер. с англ., М.: Мир, 1983, 200 с.
Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уотсон. Д. Молекулярная биология клетки. – М., Мир, 1987. Т 5, 336 с.
Кульберг А.Я. Молекулярная иммуннология. – М.: ВШ, 1985. 288 с.
Нелезин Р.С. Строение и биосинтез антител. – М.: Наука, 1972. 312 с.
Марри Р., Греннер Д., Мейерс П., Родуэл В. Биохимия человека. – M., Мир, 1993. –Т 2, 416 с.
Молекулярная клиническая диагностика. Методы. / Под. ред. Херрингтона С. Пер. с англ. – М.: Мир, 1999. 560 с.
Lo Y. et. al. Detection of single-copy fetal DNA sequence from maternal blood. Lancet, 335, 1463