Клініко-патогенетичні закономірності застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і донаторів оксиду азоту в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію зі змінами мозкового і периферійного кровоплину

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЮСИПЧУК Уляна Василівна

УДК 616-07+616-092+612 824+616.12.008.331.+615.22

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ЗАКОНОМІРНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ І ДОНАТОРІВ ОКСИДУ АЗОТУ В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА АРТЕРІАЛЬНУ ГІПЕРТЕНЗІЮ ЗІ ЗМІНАМИ МОЗКОВОГО І ПЕРИФЕРІЙНОГО КРОВОПЛИНУ

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківському державному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ВАКАЛЮК Ігор Петрович

Івано-Франківський державний медичний університет

МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини з курсом

сестринської справи, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна,

Івано-Франківський державний медичний університет

МОЗ України, кафедра клінічної фармації з курсами

фармакології і клінічної фармакології, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор

ЯВОРСЬКИЙ Остап Григорович,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб

і сестринської справи, завідувач кафедри

Захист відбудеться “ 23 “ травня 2008 року об 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 20. 601.01 при Івано-Франківському державному медичному університеті за адресою: 76018, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.

Із дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету за адресою: 76018, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “14” квітня 2008 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.20.601.01,

доктор медичних наук, професор О.І.Дельцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із найпоширеніших захворювань і чинником фактором ризику серцево-судинної смертності (В.І. Денисюк, 2005; В.М. Коваленко, 2007).

Підвищення артеріального тиску (АТ) вважають одним із головних чинників виникнення серцево-судинних ускладнень, що пов’язують із високою частотою ішемічної хвороби серця, інсульту та ураження периферійних судин (Е.П. Свищенко, 2006). Підвищення діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на 10 мм рт. ст. протягом 10 років супроводжується збільшенням частоти інсульту на 56%, а інфаркту міокарда – на 37% (Е.Н. Амосова, 2006). Зниження систолічного артеріального тиску (САТ) на 10 мм рт.ст. та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) на 5 мм рт.ст. сприяє зменшенню частоти мозкових ускладнень АГ на 38% (Ю.М.Сіренко, 2002). Хворі з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину є групою з високим кардіоваскулярним ризиком (Е.Н. Амосова, 2006; G. Mancia, 2007).

Сучасне антигіпертензивне лікування спрямоване не лише на зниження АТ, а й на активну органопротекторну дію, у тому числі на стримування процесів ремоделювання стінки мозкових і периферійних судин. У механізмі ремоделювання важлива роль належить дисфункції ендотелію, яка визначає важкість перебігу АГ та є маркером прогнозу при серцево-судинних захворюваннях, що вимагає пошуку нових патогенетичних підходів до її корекції (І.Г. Купновицька, 2007; С.М. Коваль).

У процесі синтезу оксиду азоту важлива роль надається L-аргініну, який може суттєво покращувати стан пацієнтів із ураженнями мозкових і периферійних судин (М.І. Лутай, В.А. Слободской, 2005; Х.М. Марков, 2005). Механізм дисфукції ендотелію пов’язаний із порушенням синтезу оксиду азоту. Розробку перспективних підходів до лікування і попередження АГ пов’язують із нормалізацією функції ендотелію шляхом корекції синтезу оксиду азоту (Є.М. Нейко, 2005; Н.М. Середюк, 2005; Р.Г. Оганов, 2006).

Поєднання підбору ефективних доз стандартної терапії і лікарських засобів, які здатні підвищувати фармакологічні властивості антигіпертензивних препаратів, є важливою ланкою лікувальних заходів у хворих на АГ. Лікарський засіб глутаргін, який відомий як гепатопротектор, окрім широкого спектру лікувальних інших впливів є донатором оксиду азоту (складається з солей двох амінокислот L-аргініну і L-глутамату) і може патогенетично забезпечити корекцію чинників ураження судинного русла (В.П. Черних, 2003; О.Я. Бабак і співавт, 2005; І.І. Кричун, 2007).

Виходячи з цього, розробка патогенетичного обґрунтування підходу до застосування глутаргіну може бути одним із шляхів підвищення ефективності лікування хворих на АГ, особливо в осіб із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом наукових робіт Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи на тему: „Стандарти лікування ішемічної роботи серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати”(№ держреєстрації 0104U000398).

Мета роботи. Підвищення ефективності антигіпертензивної терапії із застосуванням лізиноприлу і глутаргіну на основі вивчення клініко-патогенетичних особливостей мозкового і периферійного кровоплину у хворих на артеріальну гіпертензію.

Завдання дослідження :

1. Вивчити клініко-патогенетичні ланки формування розладів мозкового і периферійного кровоплину у хворих на АГ.

2. Проаналізувати вплив лікування із застосуванням еналаприлу, лізиноприлу та глутаргіну на клінічний перебіг АГ, стан периферійного і мозкового кровоплину, ліпідний спектр крові, ендотеліальну дисфункцію, показники добового моніторингу артеріального тиску, функціональний стан міокарду.

3. Вивчити динаміку показників артеріального тиску в процесі гострих фармакодинамічних тестів із лізиноприлом і глутаргіном.

4. Розробити і впровадити нові методичні підходи до лікування хворих на АГ із застосуванням лізиноприлу і глутаргіну.

Об’єкт дослідження - 130 хворих на АГ та 20 практично здорових осіб із використанням комплексу сучасних методів дослідження.

Предмет дослідження – клініко-патогенетичні показники перебігу АГ у хворих із порушеннями периферійного і мозкового кровоплину та ефективність лікування із врахуванням дози лізиноприлу і глутаргіну.

Методи дослідження. Клінічне обстеження хворих, добовий моніторинг артеріального тиску, електрокардіографія, ехокардіографія, допплерографія центральних та периферійних судин, допплерографія плечової артерії при ендотелійзалежній і ендотелійнезалежній вазодилятації, фенотипування ліпопротеїдів, визначення стану агрегації тромбоцитів, визначення рівня в плазмі крові нітратів і нітритів.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше описані клініко-патогенетичні особливості ремоделювання судинного русла у хворих на АГ зі змінами мозкового і периферійного кровоплину при застосуванні лізиноприлу в поєднанні з глутаргіном.

Доведено, що застосування лізиноприлу і глутаргіну сприятиме оптимізації периферійного і мозкового кровоплину у хворих на АГ, зменшуючи при цьому ризик розвитку ускладнень АГ.

Уперше в поєднанні з антигіпертензивними препаратами першої лінії був застосований глутаргін; вивчено його вплив на процеси ремоделювання судинної стінки і проаналізовано ефективність антигіпертензивної терапії у хворих на АГ.

Доведено, що застосування глутаргіну у хворих на АГ сприяє корекції гіперліпідемії та проявів гіперагрегаційного синдрому.

Визначено рівень нітритів і нітратів у хворих на АГ і доведено доцільність використання комбінації лізиноприлу і глутаргіну для корекції дисфункції ендотелію в даних хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано і впроваджено алгоритм оцінки змін мозкового і периферійного кровоплину у хворих на АГ.

Визначені нові лікувальні ефекти глутаргіну, які ствердили доцільність і можливість удосконалення тактики ведення та підвищення ефективності лікування хворих на АГ.

Встановлені оптимальні дози інгібітора АПФ лізиноприлу та його поєднання з глутаргіном у хворих на артеріальну гіпертензію – 10 мг лізиноприлу двічі на добу в поєднанні з глутаргіном 250 мг тричі на добу.

На підставі проведеного дослідження розроблено схему лікування хворих на АГ з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину.

Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в практику роботи Київського міського шпиталю інвалідів Великої Вітчизняної війни, Львівського обласного госпіталю інвалідів війни, Тернопільської комунальної лікарні швидкої допомоги, Чернівецького та Івано-Франківського обласних кардіологічних диспансерів, центральної міської клінічної лікарні №1 м.Івано-Франківська, Снятинської, Коломийської та Косівської центральних районних лікарень. Матеріали дослідження використовуються при викладанні терапії на кафедрі госпітальної терапії №1 з курсом клінічної імунології Івано-Франківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Автором самостійно проведено інформаційний пошук та аналіз літератури, сформульовані мета і завдання роботи, здійснено підбір хворих, формування їх у групи, освоєно необхідні методи клінічного, лабораторного та інструментального дослідження. Статистична обробка даних, їх науковий аналіз, оформлення дисертації виконано здобувачем самостійно. Автором сформульовані основні положення та висновки роботи, розроблені практичні рекомендації, забезпечено впровадження результатів дослідження в практику. У наукових працях, що опубліковані у співавторстві, участь здобувача є визначальною і полягає у виконанні літературного пошуку, клініко-лабораторних досліджень, обробці та аналізі отриманих даних. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом із науковим керівником.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертаційної роботи оприлюднені на Українській науково-практичній конференції „Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004); IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології “Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004); регіональній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005); курсах кардіологів Івано-Франківської області (2005-2007).

Публікації результатів дослідження. Результати дисертації опубліковані в 12 наукових роботах: 6 статей у фахових виданнях (одна одноосібна), 6 - у тезах матеріалів конференцій; оформлено 3 раціоналізаторські пропозиції.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота написана українською мовою, викладена на 117 сторінках основного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, розділу описання об’єкту і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (301 джерело: 169 – кирилицею та 132 – латиною), додатків. Дисертація містить 30 таблиць, 12 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 130 хворих на м’яку та помірну АГ: у 80 хворих АГ поєднувалася з гіпертензивною дисциркуляторною енцефалопатією І-ІІ стадії; у 20 хворих - із синдромом Рейно І-ІІ стадії. Обстежено 20 практично здорових осіб контрольної групи.

Діагностику та лікування АГ вели відповідно до протоколу надання медичної допомоги згідно з наказом № 436 МОЗ України від 3.07.2006 та рекомендацій Української Асоціації кардіологів. Діагноз дисциркуляторної гіпертензивної енцефалопатії ставили, керуючись класифікацією судинних захворювань головного мозку (Е.В. Шмідт, 1980). Стадії синдрому Рейно виставляли на основі загальноприйнятої класифікації.

Усі хворі на АГ були рандомізовані в наступні групи:

І – 35 хворих, які отримували стандартну терапію еналаприлом (виробництва ТОВ „Здоров’я”, Україна).

ІІ - група хворих (36 осіб), у лікуванні яких застосовувався лізиноприл (виробництва ЗАТ НВЦ „Борщагівський” ХФЗ, Україна).

ІІІ - група хворих (32 особи), в якої стандартне лікування еналаприлом поєднувалося з глутаргіном.

ІV - група хворих (27 осіб), в яких було застосовано в лікуванні поєднання лізиноприлу і глутаргіну.

Добові дози еналаприлу і лізиноприлу підбирали індивідуально для отримання оптимального антигіпертензивного ефекту. Глутаргін (виробництва ТОВ „Здоров’я, Україна) призначали в дозі 250 мг тричі на день.

Хворі на АГ були обстежені при поступленні до стаціонару, через один та шість місяців лікування.

Обстежено 66 чоловіків (50,75%) і 64 (49,25 %) жінки. Середній вік хворих на АГ становив 52,4±0,9 років, у т.ч. з гіпертензивною енцефалопатією І ступеня – 21 чоловік і 20 жінок; ІІ ступеня – 20 чоловіків і 19 жінок. Хворі на синдром Рейно склали 11 чоловіків та 9 жінок. Суттєвих відмінностей у групах хворих за віком не було.

Застосовувалися традиційні клінічні методи: вивчення скарг, анамнезу хвороби та анамнезу життя, загальноприйняте фізикальне обстеження, електрокардіографія.

24-годинний добовий моніторинг АТ (ДМАТ) виконували апаратом АВРМ-04 фірми “Meditech” (Угорщина). Аналізували величини середньодобового систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ), рівнів стандартного відхилення, індекс часу та індекс площі ґіпертензії, середньодобову частоту серцевих скорочень (ЧСС). У процесі ДМАТ проводили гострі фармакодинамічні тести, відмічаючи час прийому досліджуваного засобу і аналізуючи рівні АТ що 15 хвилин упродовж дня і що 30 хвилин вночі.

Стан серцевої гемодинаміки вивчали методом ехокардіографії на апараті „CARIAS-PLUS” 1,057 за допомогою датчика 2,5 МГц. Визначали діаметр лівого передсердя (Длп), кінцевий систолічний (КСР) та кінцевий діастолічний (КДР) розмір лівого шлуночка, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) та задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ); вираховували фракцію викиду (ФВ) та масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ). Типи ремоделювання ЛШ визначали за співвідношенням відносної ТЗСЛШ та ТМШП до КДР. Виділяли два типи ремоделювання ЛШ, а саме: концентричне ремоделювання та концентричну гіпертрофію.

Рівень загального холестерину (ЗХС) у плазмі крові визначали фотоколориметричним методом у модифікації Libermann-Burchard із використанням наборів реактивів „Lachema”. Вміст тригліцеридів (ТГ) визначали ензиматичним колориметричним методом, рівень у крові ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХСЛПНЩ) проводили методом розрахунків.

Агрегацію тромбоцитів досліджували за методом I.W. Born, у модифікації В.А. Люсова на аналізаторі „Laborscale Analyse Psl-1” („Medicor”, Угорщина).

Допплерографію мозкових судин виконували на апараті „ТСД” MODEL 500 („Multigon”, USA), використовуючи датчик 2 МГц. Вимірювали максимальні, середні швидкості кровоплину в середній мозковій артерії, а також передній і задній мозкових; вимірювали пікову систолічну швидкості в стегнових артеріях.

Судиннорухову функцію ендотелію та стан периферійних судин визначали на ультразвуковому апараті Cranzbuller Loci–Q 500 (Німеччина), користуючись лінійним датчиком 7,5 МГц. Проводили визначення дисфункції ендотелію на основі ендотелійзалежної і ендотелійнезалежної вазодилятації плечової артерії (D.Celemajier et al., 1992; Р.Г.Оганов, 2006).

Концентрацію нітритів і нітратів у сироватці крові визначали імуноферментним методом за допомогою наборів фірми R&D Systems GmbH (Німеччина).

Статистичну обробку виконували пакетом статистичних функцій програм „Microsoft Excel”. Вірогідність різниці визначали за t-критерієм Стьюдента та F-критерієм Фішера для параметричних даних. Статистично вірогідними вважали розбіжності при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено, що клінічний перебіг АГ в осіб із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину характеризувався загальними закономірностями, однак із більш частими в перебігу гіпертензивними кризами– 96,9%, при чому у більшості випадків ці кризи мали ознаки церебральних ангіогіпотонічних змін. Важливим є те, що в анамнезі половини хворих (50,0%) були перенесені транзиторні ішемічні атаки.

Констатовано, що клінічні прояви дисциркуляторної гіпертензивної енцефалопатії були в 61,5% осіб, зокрема в 41 хворого (31,5%) ці зміни можна було охарактеризувати як енцефалопатію І ступеня, а в 39 хворих (30,0%) - як енцефалопатію ІІ ступеня. Генералізоване звуження артерій сітківки було властиве для 59,2% хворих.

На підставі результатів клініко-функціонального дослідження хворих на АГ, було констатовано, що в клінічній маніфестації АГ в обстежених нами хворих превалювали ознаки цефалгічного, кардіалгічного й астено-вегетативного синдромів, які були більше виражені в групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину. Гіпертензивні кризи в них перебігали у вигляді церебральних ангіогіпотонічних змін.

Аналіз параметрів 24-годинного моніторування АТ показав, що в групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину середньодобовий САТ склав (163,08±3,43) мм рт. ст. з величинами стандартного відхилення в (23,43±1,3) мм рт. ст., а в групі хворих без порушень мозкового і периферійного кровоплину відповідно (161,04±3,41) мм рт. ст. з величинами стандартного відхилення у (23,41±1,1) мм рт. ст. і вірогідно перевищував показники здорових осіб, які були рівними відповідно (119,01±3,11) мм рт. ст. і (13,80±0,98) мм рт.ст. (р<0,001). Зміни параметрів ДАТ були аналогічними, а саме середньодобові його значення, а також індекси навантаження тиском вірогідно перевищували аналогічні показники здорових осіб. Суттєвих змін із боку середньодобових характеристик ЧСС знайдено не було.

У половини хворих на АГ з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину і у хворих без порушень мозкового і периферійного кровоплину встановлено відхилення добового профілю АТ з недостатнім або надмірним зниженням АТ вночі і перевагою нічного підвищення.

В обстежених хворих на АГ без порушень мозкового і периферійного кровоплину відзначено вірогідне зменшення ФВ до (51,59±0,59 %) (на 8,9%), а в групі хворих із порушеннями мозкового кровоплину до (51,39±0,79 %) (на 9,2%). Істотно збільшеними були КДР і КСР, що свідчить про наростання ознак як систолічної, так і діастолічної дисфункції міокарда. Останнє зумовлено змінами параметрів структурно-функціональних властивостей міокарда ЛШ: збільшенням ТМШПд до (1,36±0,04) см (на 33,8%) у групі хворих на АГ без порушень мозкового кровоплину і до (1,56±0,06) см (на 42,3%) у групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину, а також ТЗСЛШд до (1,21±0,13) см (на 33,9%) у групі хворих без порушень мозкового і периферійного кровоплину і до (1,41±0,15) см (на 43,3%) у групі з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину. В обох групах хворих відзначено збільшення ММЛШ, яка складала відповідно (241,1±9,79) г (на 38,5%) і (243,1±9,99) г (на 38,9%).

Структурно-функціональна перебудова лівого шлуночка проявилася формуванням патологічних типів його геометричних моделей у вигляді концентричного ремоделювання й концентричної гіпертрофії в групі хворих без порушень мозкового і периферійного кровоплину, відповідно в 66,7% і 6,7%, а в групі з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину, відповідно у 86,0% і 10,0% обстежених.

Зміни мозкового кровоплину характеризувалися вірогідним пришвидшенням кровоплину по передній, середній і задній мозкових артеріях. Максимальні швидкості кровотоку в групі хворих без порушень мозкового кровоплину сягали відповідно (88,9±1,9) см/с, (92,3±2,5) см/с і (71,2±2,1) см/с (р<0,001). Більш вираженими вони були в групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину, а саме (106,9±1,7) см/с, (144,1±2,7) см/с і (93,2±2,4) см/с (р<0,001).

Поряд із порушеннями мозкової гемоциркуляції в обстежених нами хворих встановлено суттєве пришвидшення кровоплину по стегнових артеріях: до (120,0±2,4) см/с (на 42,3%) у групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину і незначне до (70,1±2,1) см/с (на 1,3%) у групі хворих без порушень мозкового і периферійного кровоплину в порівнянні з (69,2±1,4) см/с в здорових (р<0,001).

Показники ліпідного спектру крові засвідчили підвищення рівня атерогенних і зниження вмісту антиатерогенних фракцій ліпопротеїдів, що поєднувалися зі схильністю до гіперкоагуляції. Ці зміни були більш вираженими в групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину, а саме рівень ЗХС був на 26,2% більшим у порівнянні зі здоровими в групі без порушень мозкового і периферійного кровоплину і на 28,6% у групі, де відмічалися ці зміни. Рівень ТГ був відповідно на 54,5% і на 59,0%, а рівень ХСЛПНЩ був на 86,8% і на 97,8% вищим від нормальних значень. Водночас у групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину констатоване більш вагоме зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХСЛПВЩ) (на 22,2%), ніж у групі хворих, де ці зміни були відсутні. У хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину відмічалося виражене підвищення індексу агрегації тромбоцитів (на 32,3%).

Отримані результати оцінки судиннорухової функції ендотелію шляхом проведення ультразвукового дослідження плечової артерії при реактивній гіперемії і після проби з нітрогліцерином підтвердили наявність в обстежених хворих ендотеліальної дисфункції, яка була більш вираженою в групі хворих на АГ з порушеннями мозкового і периферійного кровоплину.

Дослідження стану ендотеліальної дисфункції за вмістом нітратів і нітритів у сироватці крові, показало, що в той час як рівень нітрит-аніону в сироватці крові здорових складав (36,06±4,32) пмоль/мг, у хворих на АГ без порушень мозкового і периферійного кровоплину він дорівнював (8,69±1,6) пмоль/мг, тобто на 75,9% меншим, а в групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину (6,49±1,4) пмоль/мг меншим на 82,0% (p<0,001). Аналогічна різниця була встановлена для рівнів нітрат-аніону, вміст якого в сироватці крові здорових складав (8,49±0,51) нмоль/мг, а у хворих на АГ без порушень мозкового і периферійного кровоплину – всього (2,99±0,7) нмоль/мг, тобто був на 64,8% меншим. Ще меншим він був у групі хворих із порушеннями мозкового і периферійного кровоплину (1,95±0,5) нмоль/мг (77,3%) (p<0,001).

Поєднання комплексу перерахованих ознак АГ спонукають до медикаментозного впливу здатного забезпечити можливість: контролю рівня АТ впродовж цілої доби; нівелювання ознак діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка і його патологічного ремоделювання, тобто кардіопротекторного ефекту; регуляції гемодинаміки головного мозку та кровоплину по периферійних судинах, тобто церебропротекторного й ангіопротекторного ефектів; впливу на ліпідний спектр крові та її реологічні властивості; усунення дисфункції ендотелію.

Встановлено, що поєднане лікування лізиноприлом і глутаргіном справило виразніший клінічний ефект, ніж монотерапія еналаприлом чи лізиноприлом на зменшення ознак як клінічних АГ, так і власне проявів дисциркуляторної енцефалопатії і синдрому Рейно.

При монотерапії еналаприлом, так і при його комбінації з глутаргіном, спостерігали зниження рівнів середньодобового САТ і ДАТ, зменшення їх варіабельностей, а також зменшення навантаження тиском, що особливо було притаманне для його систолічної складової. Комбінація лізиноприлу і глутаргіну справила виразніший ефект на окремі з параметрів ДМАТ. В усіх групах обстежених намітилася чітка тенденція в бік оптимізації сприятливих добових профілів АТ, яка була більш вираженою при поєднанні лізиноприлу і глутаргіну.

Рівень САТ при лікуванні еналаприлом і глутаргіном вірогідно зменшився наприкінці піврічного періоду спостереження і складав (131,78±1,78) мм рт.ст. (р<0,001) (26,1%), що було значно нижчим, ніж при монотерапії еналаприлом (152,31±2,92) мм рт.ст. (р<0,001) (на 13,8%), але більшим, ніж при монотерапії лізиноприлом (138,76±1,75) мм рт.ст. (р<0,001) (на 22,6%). У четвертій групі хворих САТ вірогідно знизився після першого місяця на 4,5% (р<0,02), а через півроку на 26,6% (р<0,001). Показники стандартного відхилення та індексу площі після піврічного лікування знизилися відповідно на 32,7% з (22,72±1,85) мм рт.ст до (15,29±0,85) мм рт.ст. (р<0,001) і на 69,6% з (922,41±21,2) мм рт.ст. год/добу до (118,06±9,09) мм рт.ст. год/добу в групі еналаприлу і глутаргіну (р<0,001); і на 32,9% (15,26±0,84) мм рт.ст. і на 87,2% (118,04±9,06) мм рт.ст. год/добу (р<0,001) у групі хворих, що лікувалися лізиноприлом і глутаргіном. Слід зауважити, що вірогідне зменшення індексу площі в порівнянні з початковим його значенням відзначено вже після одномісячного лікування в обох групах поєднаної терапії відповідно на 6,06% (р<0,05) і на 6,38% (р<0,01). Останні факти аргументовано доводять, що під впливом поєднаного застосування еналаприлу й глутаргіну навантаження систолічною складовою АТ зменшувалося швидше, ніж при монотерапії (898,79±21,8) мм рт.ст. год/добу (р<0,05) (на 2,3%), а також при поєднаному застосуванні лізиноприлу і глутаргіну швидше, ніж при монотерапії лізиноприлом (921,42±21,6) мм рт.ст. год/добу (р<0,05) (на 5,6%). Через 6 місяців лікування величина індексу часу гіпертензії складала в третій і четвертій групі відповідно (13,36±1,58)% і (13,34±1,56)% і була, вірогідно меншою як у порівнянні зі своїм вихідним значенням на 83,7% і на 83,8%, так і в порівнянні з такими в групах хворих, які отримували монотерапію (18,42±2,16)% (р<0,001) (на 77,3%) і (18,14±3,38)% (р<0,001) (на 83,7%). Аналогічно, комбінація еналаприлу з глутаргіном і лізиноприлу з глутаргіном при її тривалому застосуванні сприятливо вплинула на показники середньодобового ДАТ, рівень якого вірогідно зменшився відповідно до (91,42±1,6) мм рт.ст. (на 9,6%) і до (91,41±1,6) мм рт.ст. (на 9,7%) вже після місячного терміну лікування (р<0,001), після піврічної терапії - 14,8% (86,22 ±1,46) мм.рт.ст. (р<0,001) і на 15,8% (85,19 ±1,44) мм.рт.ст. (р<0,001) відповідно. У групах, хворі яких отримували еналаприл і лізиноприл у вигляді монотерапії ДАТ знизився відповідно на 9,6% і на 15,8%. Позитивною була динаміка й інших показників ДАТ. Аналізуючи динаміку щогодинних показників в умовах гострого тесту, відмічено довше утримання антигіпертензивного ефекту при поєднанні еналаприлу (чи лізиноприлу) і глутаргіну.

Тривала монотерапія еналаприлом сприяла збільшенню питомої ваги хворих із типом добового моніторування АТ “dipper” (до 51,4% проти 45,7% на початку спостереження). При застосуванні лізиноприлу це збільшення було більш значним, а саме - до 50,0%, проти 41,7%. Водночас при застосуванні еналаприлу спостерігали зменшення часток пацієнтів із типом “non dipper” (до 11,4% проти 14,2% на початку спостереження) і “night peaker” (до 28,1%, проти 28,5% на початку спостереження), а при монотерапії лізиноприлом - до 13,8%, проти 16,67% і відповідно до 19,4%, проти 25,0%. Після поєднаного піврічного застосування двох препаратів питома вага хворих із типом добового моніторування АТ “dipper” збільшилася до 59,4%, проти 50,0% на початку спостереження при застосуванні еналаприлу і глутаргіну. Вагомішим було збільшення в групі, де застосовували лізиноприл і глутаргін, а саме – до 66,6% проти 51,8%. Натомість зменшилися частки пацієнтів із типами “over dipper” і “night peaker”у групі хворих, де комбінували еналаприл і глутарін - відповідно до 9,3% проти 13,0% і до 18,8% проти 25,0%. Найбільш сприятливим прогностично було зниження цих часток у групі хворих, де застосовували поєднане лікування лізиноприлом із глутаргіном - відповідно до 7,4% і 11,1%, проти 14,8% і 14,8% до лікування.

Проведене лікування АГ сприяло оптимізації внутрішньосерцевої гемодинаміки шляхом перерозподілу крові й розвантаження серця, покращенню структурно-функціональних властивостей міокарда лівого шлуночка, а також сповільненню та, в окремих випадках, зворотньому розвитку його патологічного ремоделювання. Поліпшення структурно-функціональних властивостей міокарда ЛШ внаслідок монотерапії еналаприлом також відзначено лише через шість місяців постійного лікування. Встановлено вірогідне зменшення ТМШПд з (1,44±0,16) см до 1,05±0,09 см (р<0,02), ТЗСЛШд з (1,29±0,07) см до 1,08±0,06 см (р<0,02) і ММЛШ з (239,38±18,91) г до (158,38±19,99) г (р<0,001). Монотерапія лізиноприлом сприяла більш вагомому зниженню ТМШПд з (1,46±0,15) см до (1,05±0,09) см (р<0,02), ТЗСЛШд з (1,33±0,05) см до (1,05±0,08) см (р<0,001) і ММЛШ з (245,14±9,92) г до (156,12±9,98) г (р<0,001) у порівнянні з їх величинами на початку періоду спостереження.

Включення до лікувального комплексу глутаргіну справило виразніший ефект щодо досліджуваних показників, оскільки вірогідні зміни більшості з них зафіксовано вже після місячного періоду лікування. У той же час, одномісячне лікування комбінацією еналаприлу і глутаргіну не вплинуло на товщину стінок і масу міокарда ЛШ. Натомість, наприкінці спостереження прослідковано вірогідні позитивні зміни як розмірів лівих камер серця, так і товщини їх стінок: Длп знизився з (3,25±0,14) см до (2,1±0,08) см (р<0,001), КДР з (5,54±0,17) см (р<0,001) до (4,61±0,09) см (р<0,001), КСР з (3,79±0,19) см до (2,93±0,08) см (р<0,001), ТМШПд з (1,45±0,14) см до (1,02±0,09) см (р<0,01), ТЗСЛШд з (1,31±0,06) см до (1,06±0,07) см (р<0,01), ММЛШ з (239,82±19,94) г, до (144,25±19,97) г (р<0,001) та збільшення ФВ з (52,3±0,82)% до (56,6±1,12)%. Поєднання лізиноприлу і глутаргіну було найбільш сприятливим для лікуваня хворих і зумовило в кінці лікуваня зниження Длп з (3,26±0,11) см до (2,1±0,09) см (р<0,001), КДР з (5,54±0,27) см (р<0,001) до (4,06±0,24) см (р<0,001), КСР з (3,58±0,08) см до (2,43±0,02) см (р<0,001), ТМШПд з (1,48±0,01) см до (1,01±0,08) см (р<0,001), ТЗСЛШд з (1,32±0,05) см до (0,09±0,01) см (р<0,001), ММЛШ з (244,07±9,81) г, до (60,32±9,88) г (р<0,001) та збільшення ФВ з (51,1±0,64)% до (56,9±1,1)% (р<0,001). При цьому отримано збільшення відсотка хворих із нормальною геометрією з 3,7% до 14,8%, а також зменшення частки хворих із концентричним ремоделюванням із 88,8% до 81,4% і відповідно з концентричною гіпертрофією ЛШ - із 7,7% до 3,7%.

Монотерапія еналаприлом, або лізиноприлом, так і комбінація їх із глутаргіном, оптимізували стан мозкової гемоциркуляції і сприяли покращенню периферійної геодинаміки. Зокрема, еналаприл і глутаргін сприяли зменшенню максимальної й середньої швидкостей по середній мозковій артерії відповідно з (119,4±3,4) см/с до (108,3±2,6) см/с (р<0,01) (на 9,3 %) і з (89,2±3,3) см/с до (80,2±2,1) см/с (р<0,02) (на 10,1%). При монотерапії еналаприлом дані величини зменшилися відповідно лише на 4,7% і 6,6% (р<0,05), а при застосуванні лізиноприлу - на 6,0% (р<0,01) і на 6,9%(р<0,05). Найоптимальнішим виявилося поєднання в лікуванні лізиноприлу і глутаргіну, яке зумовило зниження максимальної й середньої швикості на 9,5% (р<0,01) і на 10,4% (р<0,02).

Результати допплерографії стегнової артерії засвідчили тенденцію до покращення стану периферійної гемодинаміки. У разі монотерапії еналаприлом, так і внаслідок тривалого застосування еналаприлу і глутаргіну спостерігали сповільнення пікової систолічної швидкості течії крові з (95,3±1,1) см/с до (92,2±0,9) см/с, (р<0,05) (на 3,3%) і з (95,5±2,1) см/с до (92,2±0,9) см/с, (р<0,05) (на 6,2%) у кінці лікування. У групі, де застосовувався лізиноприл, показник пікової систолічної швидкості знизився на 3,3% і на 6,3% (р<0,05).

Аналізуючи показники ліпідного спектру крові у хворих, які застосовували еналаприл у вигляді монотерапії, встановлено наприкінці спостереження зменшення вмісту атерогенної фракції ХСЛПНЩ на 18,6%, що вірогідно в порівнянні з його початковим рівнем (р<0,02). У групі хворих, де застосовувався лізиноприл, цей показник знизився на 18,8% (р<0,02).

Комбінація двох препаратів справила найвиразніший ефект на ліпідний спектр крові обстежених пацієнтів. Так, після шестимісячного лікування еналаприлом і глутаргіном відзначено зменшення рівня ЗХС на 12%з (р<0,01). Наприкінці періоду спостереження відзначено також вірогідне зменшення вмісту ТГ в сироватці крові на 27,% (р<0,05), зменшення на 26,3% атерогенної фракції ХСЛПНЩ (р<0,001) і підвищення на 22,2% антиатерогенної фракції ХСЛПВЩ (р<0,001). Поєднання лізиноприлу і глутаргіну зумовило більш виражений антиатерогенний ефект, а саме через півроку зниження рівня ЗХС в крові на 12,5% (р<0,02); ТГ –на 29,4% (р<0,02); ХСЛПНЩ – на 27,9%, а також підвищення рівня ХСЛПВЩ на 23,2% (р<0,001).

Вказані зміни поєднувалися з тенденцією до гіпокоагуляції крові, про що свідчить зменшення індексу агрегації тромбоцитів, яке було найбільш вагомим у групі хворих, де поєднували лізиноприл і