Смысл эволюции и эволюция смысла

Кандидат биологических наук В. В. Вельков

…я убеждён, что Он не играет в кости…

Эйнштейн.[1]

Можно ли понять смысл существования жизни на Земле и смысл существования человечества, исходя из того, что молекулярные механизмы биологической эволюции и механизмы генетических процессов в популяциях, в частности, в человеческих субпопуляциях, становятся всё более понятными? Ведь, наверное, можно понять замысел архитектора и какое здание возводится, дом, завод, театр или ангар, если видно, как и из каких элементов оно строится? Но у архитектора есть замысел и план. А у здания — заказчик. А у эволюции? И вообще, что такое эволюция?

Процесс усложнения, детерминируемый проявлением (развёртыванием) особых закономерностей, присущих только живым системами, но что это за закономерности?

Или, может, усложнение, вызываемое программирующим воздействием окружающей среды на гены, и приспосабливающим организмы к этой среде? Но как возник этот механизм программирования, „заранее знающий“, какие именно изменения генов приведут к нужным изменениям организмов?

Или, как это принято считать, эволюция — это слепой естественный отбор „счастливых“ случайностей? Но, что за „молекулярные случайности?“ И какие их комбинации и как часто становятся выигрышными?

Неужели процесс эволюционного усложнения, приведший вид Homo sapienes к расщеплению атомного ядра, к суперкомпьютерам, к дешифровке геномов и реконструкции возникновения Вселенной — всего лишь результат игры в кости, занятия, как известно, не самого интеллектуального?

Наши разум и чувства не готовы примириться с тем, что всё, что есть на Земле, включая „Троицу“ Рублёва, „Весну“ Ботичелли, 66-ой сонет Шекспира и „Котлован“ Платонова — всего лишь результат слепых случайностей.

Что же это за механизмы, которые заставили первые живые организмы усложняться и совершенствоваться? Для чего? Ради какой цели?

Эволюция — это, прежде всего, изменение генетической информации, программирующей как сами организмы (их метаболизм, физиологию и морфологию), так и их поведение.

Это:

— загадка возникновения первого гена (слова), затем

— увеличение количества генов, происходящее

— с одновременным развитием генетического „языка“ (генетического кода),

— с возникновением „правил грамматики“ — механизмов реализации „смысла“ генов;

— это формирование и „тиражирование“ (размножение) геномов (целостных текстов),

— это взаимодействие между геномами (половой процесс и обмен фрагментами „текстов“ — рекомбинация),

— это гибель „неудачных“ геномов.

Одним из результатов этого „литературного“ процесса является и эта статья.

Человечество — это эволюция, осознавшая самую себя.

Дж. Хаксли.

До полного осознания, разумеется, далеко, но кое-что уже действительно становится понятным.

Основа жизни — это самовоспроизведение системы из элементов среды, которые её окружает. Если молекула способна к самовоспроизведению, если она сама строит себя из того, что вокруг неё — она живая. Совершено неожиданно при исследовании генов некоторых многоклеточных были обнаружены „молекулярные ископаемые“ — остатки древнейших живых молекул — рибозимов, до сих пор сохранившие некоторые из своих древнейших свойств. Рибозим — это фермент (энзим), представляющий собой линейную молекулу РНК. Рибозимы способны осуществлять катализ (ферментативную, или, иначе говоря, энзиматическую функцию). До открытия рибозимов считалось, что ферментами могут быть только молекулы белков. Дальнейшие исследования показали, что рибозимы, так же как и ферменты белковой природы, способны осуществлять практически весь спектр ферментативных (или энзиматических) реакций [2]. Более того, одна из самых основных молекулярных строительных машин клетки — рибосома, осуществляющая декодирование генетической информации при биосинтезе белков, так же имеет рибозимную активность [3]. Но самое волнующее свойство некоторых рибозимов — их способность к самовоспроизведению.

Вот россыпь типографских литер. В ней возникает первое слово. И таково оно, что напротив себя из рассыпанных отдельных букв оно образует такое же слово. И напротив уже двух слов — образуется ещё по одному. А из четырёх — восемь, из восьми —…

Склонившись над бездной прошлого, будем наблюдать её меняющуюся окраску. Из века в век цвет сгущается. Вот-вот что-то вспыхнет на молодой Земле… Жизнь! Вот Жизнь!

Тейяр де Шарден [4].

Будучи линейными полимерными молекулами, состоящими из определённой последовательности четырёх нуклеотидов: (букв) А (аденин), У (урацил), Г (гуанин) и Ц (цитозин), (эта последовательность и определяет смысл, т. е., функцию), некоторые рибозимы могут быть одновременно и геном (матрицей для синтеза собственных копий), и энзимом, который такой синтез (репликацию или воспроизведение) осуществляет. И создаёт, тем самым, свою копию из четырёх нуклеотидов, плавающих вокруг него, полимеризуя их в той же последовательности, в какой расположены „буквы“ в его гене. Получившиеся две молекулы могут затем размножиться до четырёх. Затем до восьми и …так далее. Лишь бы хватило нуклеотидов. Полагается, что жизнь зародилась в виде самовоспроизводящихся молекул РНК, создавших Мир РНК. Из Мира РНК. населенного рибоорганизмами, (следов которых не найдено) образовался Мир ДНК, в котором кодирование генетической информации осуществляли молекулы ДНК [5–7]

Но где же эволюция? Ведь возрастает только количество, но качество, вроде бы, не изменяется? Источник эволюции — случайные ошибки, возникающие при репликации (самовоспроизведении) матрицы. Копирование никогда не происходит с абсолютной точностью.

Первый тип ошибок, которыми движется эволюция — так называемые точечные мутации, изменяющие при репликации правильный нуклеотид на неправильный (не комплементарный). А так же — мутации, приводящие к вставке лишнего нуклеотида, или к выпадению нужного. Ошибочное копирование РНК приводит к тому, что изменившаяся последовательность нуклеотидов изменяет и сойства рибозима, например, увеличивает скорость его авторепликации. И тогда потомки такого „счастливого“ мутанта получат преимущество в размножении и заполнят собою „сушу и воды“. Однако вредные мутации возникают гораздо чаще, чем полезные. Вредная мутация замедлит самовоспроизведение, и тогда такие мутантные молекулы „вымирают“. Это уже дарвиновская эволюция молекул. Естественный отбор в которой направлен на увеличение скорости их размножения. И который должен привести к тому, что планетарный океан будет заполнен наиболее быстро автореплицирующимися „живыми“ молекулами.

Но где же усложнение и совершенствование? Усложнение понимается как увеличение комплексности (complexity). В данном контексте — самый совершенный — это наиболее быстро воспроизводящийся рибозим. На этом эволюция должна была бы и остановиться, если бы не ещё один её источник. Это дупликации, второй тип ошибок (мутаций), возникающих при воспроизведении генов. Вновь синтезированная линейная молекула двунитевой ДНК не отделяется от исходной матрицы, чтобы затем существовать независимо, а ошибочно присоединяется к концу матрицы. Из гена АБВГД образуется [АБВГДабвгд], а не [АБВГД] + [абвгд]. Такая новая структура, состоящая уже из двух идентичных генов, кодирующих одну и ту же функцию (имеющих один и тот же смысл) тоже может функционировать, например, кодировать жизненно важный фермент. И, разумеется, при репликации такой дупликации также происходят точечные мутации, ухудшающие или улучшающие функцию фермента.. Чаще всего, разумеется, ухудшающие. Предположим, что такая мутация (обозначим её — *) произошла в первом гене АБВ*ГДабвгд. В этом случае, в клетке будет образовываться смесь из двух ферментов, один из которых „похуже!“ и поэтому в целом эффективность функции, выполняемой обоими ферментами, будет снижаться. Что ведёт к снижению жизнеспособности, и в итоге, к снижению скорости размножения. Но дальнейший мутационный процесс может привести к случайному возникновению мутации, либо ухудшающей один из ферментов, (тогда дело совсем плохо) либо восстанавливающей активность мутантного фермента, либо повышающей активность неповреждённого, что в итоге восстанавливает жизнеспособность организма. Это не означает, что в точности восстановится исходная последовательность АБВГДабвгд. Восстанавливающая (супрессорная) мутация может произойти и во втором гене и привести к образованию структуры типа АБВ*ГДабвг*д. Функция (смысл) такой структуры стала такой же, как и у исходной дупликации АБВГДабвгд, но теперь эта функция определяется двумя похожими, но уже разными генами („синонимами“) АБВ*ГД и абвг*д, (например, первый из них отбирает из окружающей среды подходящие мономеры, а второй катализирует реакцию присоединения.) Этот процесс в молекулярной генетике назван субфункционализацией.

Итак, новые гены образуются под действием двух случайных процессов: ошибок копирования при репликации и дупликаций. Затем под действием отбора, сохраняющего общий „смысл“ (жизнеспособность), происходит сужение „смысла“ каждого из удвоенных генов, при этом смысл всей дуплицированной области может расширяться [8–10]. То, что раньше делал один ген, теперь делают два, и они всё больше зависят друг от друга. Вот и усложнение: из одинаковости возникает разнообразие, многофункциональность.

Несомненно, удвоение гена с последующим разделением функций двух копий может играть важную роль и в современных эволюционных процессах. Однако эволюция изобрела и другой способ создания новых генов. Представления о нём возникли после ошеломляющего открытия строения генов эукариот. Эукариоты — организмы, имеющие клеточное ядро, прокариоты (бактерии) ядра не имеют. Все многоклеточные являются эукариотами. Оказалось, что внутри генов эукариот, в отличие от генов прокариот, есть участки, которые смысла не имеют — интроны. Интрон — от англ. intervening zone — зона, „вмешивающаяся“ в смысловую последовательность гена, Те участки гена, которые смысл имеют, были названы экзонами. Экзон — от англ., expressing zone — экспрессируемая, смысловая зона гена.

Сотри случайные черты

И ты увидишь — мир прекрасен.

Блок

Для реализации (экспрессии) функции гена все его „не смысловые“ участки должны быть удалены. Для этого возможны два пути. Первый — удалить интроны навсегда, „вырезать“ их (делетировать), а экзоны соединить. Второй — создать (путём транскрипции) копию мозаичного гена, состоящего из экзонов и интронов, исходную матрицу не изменять, а из копии интроны удалить, а экзоны объединить. Полученный окончательный транскрипт (теперь приобретший смысл) использовать для реализации его функции. Прокариоты выбрали первый путь. В их генах (за малыми особыми исключениями) интронов нет. Выбравшие этот простой и экономный путь так и остались безъядерными одноклеточными микроорганизмами. Прогрессивная эволюция для них стала невозможной. (Прогрессивная эволюция — изменения, сопровождающиеся усложнением, образованием новых элементов (органов, тканей, костей и др.) и увеличением количества связей между ними, сложность понимается как complexity).

Второй путь, при котором бессмысленные интроны сохраняются в гене, но удаляются из его транскрипта, был назван сплайсингом, он реализуется у всех эукариотных организмов.

Но неужели интроны, суммарная длина которых в гене может в десятки и более раз превосходить длину его экзонов, действительно бессмысленны? Каков был механизм образования мозаичных генов? Попытки реконструировать этот процесс приводят к представлению о том, что в составе древних самовоспроизводящихся молекул (или их агрегатов, или древнейших клеток) присутствовали: во-первых, „генератор случайных чисел“, механизм, который синтезировал протяжённые случайные последовательности нуклеотидов (букв), и, во-вторых, механизм, разрезавший их на случайные фрагменты и в разных комбинациях соединявший некоторые из них. А затем беспристрастный естественный отбор оценивал результат. Если результат соединения фрагментов транскрипта улучшал самовоспроизведение, такой мозаичный ген сохранялся, если нет — исчезал с лица Земли. Как свидетельствует компьютерный анализ большого массива эукариотных генов — они кодируют модули, из которых состоят белки, образно говоря, имеют субсмысл [11]. (Модули белков — последовательности аминокислот, способные к образованию компактных структур — доменов, которые важны для реализации функции белка)

В целом, текущее представление о происхождении генов — они происходили путём стыковки экзонов — exon shuffling [12]. Сначала случайно возникли потенциальные части слова — „слоги“, потом они случайно соединялись и когда возникал смысл — путь стыковки слогов фиксировался (запоминался). Однако путь стыковки экзонов, принадлежащих одному гену, как неожиданно оказалось, может быть множественным, некоторые экзоны могут удаляться вместе с интронами. Такой альтернативный сплайсинг приводит к тому, что один и тот же ген может кодировать семейство схожих, но разных белков. На данный момент известное максимальное количество разных белков, которое может кодировать один ген, составляет около 40 000. [13].

И теперь самое время задаться постоянно актуально вопросом: что такое ген?

Ген (эукариотный) — это длинная и преимущественно случайная, не кодирующая последовательность нуклеотидов, в которой расположены участки, способные после вырезания из копии этого гена (транскрипта) и их объединения в строго определённой очерёдности, кодировать (или непосредственно выполнять) определённую функцию. Теперь представьте себе, что текст — это случайная последовательность букв, среди которых иногда расположены участки, которые после распознавания, выделения и соединения приобретают смысл. Более того, из одного и того же текста, используя разные варианты распознавания, выделения и соединения разных участков, можно получить много разных смыслов. Итак, то, что мы наивно полагали бессмысленным — интроны, перемежающие гены, на самом деле оказалось весьма эффективным и экономичным способом кодирования множества смыслов за счёт ограниченного числа знаков. Правда, это привело к значительному усложнению правил обнаружения этого смысла. Путь сплайсинга в большой степени определяется регуляторными сигналами клетки, характеризующими её состояние. В ответ на изменение ситуации из одного и того же гена образуются разные смыслы. У бактерий всё просто — во-первых — что написано, все знаки подряд и понимай, во-вторых, ситуация изменилась — включился другой, для неё специально предусмотренный ген.

И, самое поразительное и обнаруженное совсем недавно: точечные мутации (случайные изменения нуклеотидов) в экзоне могут приводит к изменению пути его стыковки с другими экзонами, иначе говоря, изменение буквы в слоге может вести к изменению пути его соединения с другими слогами. Случайная точечная („буквенная“) мутационная изменчивость приводит к изменчивости более высокого уровня — к изменчивости пути комбинированеия субсмысловых блоков. Разумеется, это в значительной мере уменьшает время случайного перебора, необходимое для образования новых функций [14].

Как же идёт „прогрессивная эволюция“ мозаичных эукариотных генов? Самое очевидное предположение — путём увеличения степени их мозаичности…Чем более примитивен организм — тем меньше в его „типичном“ гене должно быть экзонов и интронов. Именно так и пишут в учебниках [15]. А как же иначе? Ведь у примитивных одноклеточных дрожжей 95% всех генов вообще не мозаичные (интронов не содержат), у грибов большинство генов имеют по 2–3 интрона, у червя, в среднем, по 4 интрона, у млекопитающих по 7–8.

А организмы, которые жили миллиарды лет тому назад, в те „баснословные года“, когда древо жизни ещё не расщепилось на царства животных и растений? Какие гены имел организм, который был в точке ветвления? Ответ удивительный. Почти такие же сложные, как у „венца“ эволюции. Общий предшественник червей, насекомых и хордовых имел в генах такое же количество интронов, какое сейчас содержится в человеческих генах [16,17]. В процессе эволюции происходили массовые утраты интронов, что и привело к тем средним количествам интронов, о которых справедливо говорится в учебниках.

Какой же молекулярно-генетический „Большой Взрыв“ на ранних стадиях эволюции создал у „простых“ организмов сложнейшие мозаичные гены, нуждавшиеся для своей экспрессии в энерго- и материалоёмких механизмах сплайсинга? Действительно ли прогрессивная эволюция, приводящая к усложнению, может идти от сложного к простому? Если это так, нас могут ожидать удивительные открытия. Например того, что у древнейших организмов уже были (зарезервированы на будущее?) сложнейшие гены, которые находились в молчащем („свёрнутом“) состоянии. Того, что прогрессивная эволюция — это процесс — постепенной реализации (распаковки) ранее образовавшейся (или заложенной?) генетической информации. Может быть, именно в этом ответ на мучительную загадку, почему у амёбы длина генома в 200 раз больше, чем у человека (об этом ниже).

Итак, путь прогрессивной эволюции направлен:

— от простого воспроизведения рибозимов, увеличивающих их количество, к увеличению их длины за счёт дупликаций и дивергенции их генов за счёт субфункционализации.

— от случайного перебора нуклеотидов, к случайному перебору экзонов, кодирующих субсмысловые модули.

Весьма принципиально, что случайно образовавшиеся дупликации подвергаются случайному мутационному процессу, влияющему на исходно одинаковые функции обоих генов. А действие отбора, направленного на поддержание исходной общей функции, приводит к дивергенции функций дуплицированных генов. Это