Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности

[ 18, 21] 0,03-0,12 0,12 S.aureus (MRSA) [ 18, 19, 21] <0,06-4 0,06-8,0 Грамотрицательные микроорганизмы H.influenzae  [9] <0,002-0,25 0,06 M.catarrhalis  [9] <0,002-0,5 0,06 E.coli  [20] 0,03-0,5 0,06 Klebsiella spp.  [21] 0,06-4 0,5 N.gonorrhoeae  [21] 0,004-0,125 0,015 P.aeruginosa [ 15, 20, 21] 0,12-64,0 8->32

Внутриклеточные возбудители  (табл.5)

Chlamydia spp.

В отношении C.trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин, доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для его применения в лечении урогенитальных инфекций.

По активности против C.pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.

Mycoplasma pneumoniae

Моксифлоксацин обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК90 = 0,25мг/л), доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и азитромицину  [27,28].

Mycoplasma hominis

По активности против M.hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин, кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [ 28, 30].

Ureaplasma urealyticum

Моксифлоксацин незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в отношении чувствительных (МПК90 – 0,25 мг/л), так и резистентных к доксициклину штаммов (МПК90 – 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [ 28, 30].

Legionella spp.

Моксифлоксацин превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает кларитромицину и рифампицину  [31,32].

Таблица 5. Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК90, мг/л

Микроорганизм Мокси- флоксацин Лево- флоксацин Ципро- флоксацин Азитро- мицин Кларит- ромицин Эрит- ромицин Докси- циклин Ссылка C.trachomatis 0,06 - 1-2 0,06-0,125 0,015 0,25-0,5 0,25 21, 24, 26 C.pneumoniae 0,06-1 1 1-2 0,125-0,25 0,06 0,125 0,25 23, 24, 25 M.pneumoniae 0,063-0,125 0,5 1 Ј0,008 Ј0,008-0,06 - 0,12 27, 28, 29 M.hominis 0,06 1 4 - >32 і16 4-16 28,  30 U.urealiticum 0,25 1 4 - 0,12 8 0,5-1 28,  30 Legionellaspp. 0,016-0,06 0,016-0,03 0,06 0,5 0,004 0,12-0,5 8 31,  32

Mycobacterium spp.  (табл.6)

Моксифлоксацин активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК90 моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л  [33,34].

По отношению к атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин  [33].

Таблица 6. Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК90, мг/л

Микроорганизм Моксифлок- сацин Ципрофлок- сацин Офлоксацин Левофлок- сацин Изониазид Ссылка M.tuberculosis 0,25 0,5 0,5 >0,25 0,1 33, 34 M.kansasii 0,06 1 - 0,5 - 33 M.avium-intracellulare 1 4 - 4 - 33

Анаэробы  (табл.7)

В отличие от фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина) моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином  [35,36].

Таблица 7. Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л  [35,36]

Микроорганизм Диапазон МПК МПК90 Анаэробные грамположительные кокки 0,008-2,0 0,25 Bacteroides fragilis 0,125-2,0 0,5 Fusobacterium spp. 0,032-4,0 1,0 Clostridium perfringens 0,25-0,5 0,5 Clostridium difficile 1,0-2,0 2,0

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч.

ПАЭ моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата 4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК  [37].

Фармакокинетика

Всасывание

Моксифлоксацин практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Биодоступность составляет от 86  [38] до 91,8%  [39]. При внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации препарата в плазме (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой (ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40].

Максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) в исследовании H.Stass и соавт.  [38,39] составила 2,5мг/л через 2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и соавт.  [40] и A.Lubasch и соавт.  [41] максимальная концентрация была 4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не влияет на всасывание моксифлоксацина  [42,43].

Распределение

При приеме внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (Vd): 3,08–3,55л/кг [ 2,  38] и достигает высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете, альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей эпителий бронхов  (табл.8).

Концентрация моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК90 для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).

Моксифлоксацин связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38].

Таблица 8. Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма *

Локус [ссылка] Максимальная концентрация (соотношение ткань/плазма) Концентрация через 24 часа (соотношение ткань/плазма) Слизистая оболочка верхнечелюстной пазухи  [44] 7,47 мг/кг (1,9) 1,47 мг/кг (2,5) Бронхиальный секрет  [45] 5,4 мг/кг (1,7) 1,1 мг/кг (2,1) Альвеолярные макрофаги  [45] 56,7 мг/л (18,6) 35,9 мг/л (70,0) Жидкость, покрывающая эпителий бронхов  [45] 20,7 мг/л (6,8) 3,6 мг/л (1,4)

* После приема 400 мг препарата внутрь.

Метаболизм

Моксифлоксацин метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1 (ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается – 4,8%  (рис.3)  [38].

Рис. 3. Метаболизм моксифлоксацина в печени  [38]

Выведение

При однократном приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата [ 2,  38,  40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы; метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.

По данным большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства фторхинолонов II поколения [ 2,  38,  40,  41]. Другие фармакокинетические параметры приведены в  табл.9.

Таблица 9. Фармакокинетические свойства моксифлоксацина

Автор [ссылка] Количество пациентов Путь введения * Tmax, ч Cmax, мг/л ПФК, мг/(лґч) Vd, л/кг CL, л/ч CLR, л/ч T1/2, ч H.Stass, D.Kubitza  [38] 12 Внутрь 2,0 2,50 29,8 3,08 11,6 2,58 15,6 Внутривенно 1,0 3,62 34,6 2,05 11,6 2,61 15,4 R.Wise etal. [40] 8 Внутрь 1,0 4,98 45,49 - 8,87 1,34 8,32 Внутривенно - 5,09 45,34 - 9,09 1,38 8,17 H.Stass etal. [2] 7 Внутрь 1,50 2,50 26,90 3,55 14,90 3,03 13,1 A.Lubasch etal. [41] 12 Внутрь 1,02 4,34 39,3 - - 1,83 9,15

* Препарат вводился однократно в дозе 400 мг.

Cmax- максимальная концентрация в плазме, Tmax- время достижения Cmax, ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd- объем распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR- почечный клиренс, T1/2- период полувыведения.

Влияние возраста, заболеваний печени и почек

У взрослых возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина, но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин  [46].

В отличие от офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс креатинина >30мл/(мин·1,73 м2) – период полувыведения остается неизменным и составляет 14,5ч  [47]. Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2) или при гемодиализе, поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.

У пациентов с легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax, ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax – 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч соответственно  [48]. В целом пока мало данных о применении моксифлоксацина у пациентов с