Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов

Л.С. Страчунский, О.Л. Розенсон

Расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств в среднем составляют 15-20% от бюджета, из них на долю антиинфекционных препаратов приходится 50-60%, что заставляет искать новые подходы к их применению [ 1,  2]. Одним из таких подходов является ступенчатая терапия (в англоязычной литературе: sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy). Ступенчатая терапия - двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии.

Несмотря на очевидные преимущества ступенчатой терапии, в силу разных причин (отсутствие оральных антибиотиков или сомнение в их эффективности, сложившиеся стереотипы и т.д.) она не всегда применяется на практике. По данным R.Quintiliani и соавт.  [3], 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения антибактериальных препаратов. В США ступенчатая терапия одобрена  FDA (Food and Drug Administration) и изложена в Общих рекомендациях этой организации по проведению клинических испытаний  [4]. Следует иметь в виду, что угрожающие жизни инфекции, такие как бактериальный эндокардит, менингит и др., на протяжении почти всего курса антибактериальной терапии требуют назначения парентеральных антибиотиков, тогда как при инфекциях мочевыводящих путей могут быть с самого начала назначены оральные препараты. Перечень инфекционных заболеваний, при которых проведены контролируемые клинические испытания и накоплен значительный опыт ступенчатой терапии, включает в себя пневмонию, инфекции урогенитального тракта, септицемию, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, интраабдоминальные инфекции [ 5,  6].

Первые работы по ступенчатой терапии появились в медицинской литературе в 70-е годы. T.Tetzlaff и соавт.  [7], C.Prober и A.Yaeger  [8] показали клиническую эффективность ступенчатого подхода при лечении остеомиелита и инфекционного артрита, используя различные парентеральные и оральные  b-лактамные антибиотики (парентеральные - метициллин, цефазолин, ампициллин, оральные - цефалексин, феноксиметилпенициллин, ампициллин, диклоксациллин). R.Feigin и соавт.  [9] успешно применяли при этих заболеваниях парентеральный клиндамицин с последующим переходом на его оральную форму. F.Schann и соавт.  [10] продемонстрировали клиническую эффективность ступенчатой терапии  хлорамфениколом у госпитализированных детей с пневмонией. Эти исследования внесли ценный вклад в формирование нового подхода к применению антибактериальных препаратов, хотя они не были рандомизированными, проспективными исследованиями. На сегодняшний день проведен целый ряд контролируемых клинических испытаний, убедительно подтвердивших клиническую эффективность ступенчатой терапии. Более того, в последнее время ступенчатая терапия стала предметом фармакоэкономических исследований, которые показали, что она способна значительно сократить расходы лечебных учреждений.

Преимущества ступенчатой терапии

Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению, причем отдельные из них, например, снижение частоты возникновения нозокомиальных инфекций или постинъекционных осложнений нельзя отнести только исключительно к одной группе. Однако в целом, в экономическом отношении она в большей степени затрагивает лечебное учреждение, а в клиническом - пациентов. Преимущества для пациента связаны, во-первых, с уменьшением количества инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск возникновения постинъекционных осложнений - флебитов, постинъекционных абсцессов, катетер-ассоциированных инфекций. По данным J.Ramirez и соавт.  [11], последние встречаются редко (1 случай за 200 дней), однако стоимость лечения каждого такого случая в среднем составляет около $3700. Во-вторых, в случае положительной динамики заболевания и отсутствия необходимости в лечебно-диагностических мероприятиях, требующих пребывания пациента в стационаре, он может выписаться раньше и продолжать лечение в домашних условиях, что благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии больного. В-третьих, сокращение срока госпитализации позволяет снизить частоту нозокомиальной инфекции ( рис.1).

Рис. 1. Преимущества ступенчатой терапии для пациента

Преимущества для стационара складываются из следующих факторов:

1.Снижение затрат в связи с меньшей стоимостью оральных антибиотиков ( табл.1).

2.Снижение расходов при применении оральных антибиотиков, что связано с устранением дополнительных затрат на введение парентеральных препаратов: специальные медицинские принадлежности (шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов, перчатки, дезинфектанты и др.); стерилизация; рабочее время среднего медперсонала; терапевтический лекарственный мониторинг (при применении аминогликозидов, ванкомицина); утилизация шприцов, игл и других расходуемых материалов.

3.Ранняя выписка из стационара, так как оральные антибиотики можно принимать в домашних условиях. Стоимость одного дня пребывания в стационаре в США составляет в среднем 752 доллара, в Великобритании - 350 фунтов  [11]. В России она варьирует от от 60000 до 500000 рублей  [12]; эти данные, очевидно, заниженные вследствие ограниченного бюджетного финансирования системы здравоохранения.

4.Снижение риска возникновения нозокомиальной инфекции, в том числе и постинъекционных осложнений, а также расходов, связанных с их лечением.

Таблица1. Стоимость отдельных антибиотиков, используемых при проведении ступенчатой терапии  [12]

* Разница в стоимости парентеральных и оральныx препаратов за разовую дозу.

Ограничения ступенчатой терапии

Наряду с преимуществами можно выделить определенные клинические и экономические ограничения ступенчатой терапии. Первые из них связаны с тем, что существует риск клинической неэффективности вследствие снижения приверженности (compliance) пациента при приеме оральных антибиотиков (т.е. желания пациента выполнять рекомендации и назначения врача). Основными факторами, влияющими на этот показатель, являются свойства лекарственного препарата, характер заболевания (острое, хроническое), индивидуальные особенности пациента, поведение медицинского персонала. Приверженность зависит от кратности приема препарата, длительности курса, лекарственной формы, связи с приемом пищи, переносимости. Для оральной суспензии имеют значение запах, вид, консистенция, вкус, послевкусие. S.Eisen и соавт.  [13] при 10-дневном курсе терапии показали прямую зависимость между частотой приема антибиотика и приверженностью пациента: при однократном приеме она составила 84%, двукратном - 75% и трехкратном - 59%. J.Cramer и соавт.  [14] опубликовали сходные данные; при назначении лекарственного препарата 4 раза в сутки приверженность снижалась до 39%, поэтому предпочтение следует отдавать оральным антибиотикам, которые можно назначать 1-2 раза в сутки.

Лекарственные взаимодействия, существенно влияя на биодоступность отдельных оральных антибиотиков, могут быть причиной снижения их эффективности. Так, антациды, препараты железа и кальций (молочные продукты) снижают всасывание оральных  фторхинолонов,  тетрациклина, поэтому пациенту, получающему эти препараты, следует делать двухчасовой интервал между ними и приемом вышеуказанных антибиотиков. Причиной клинической неэффективности может быть заниженная доза перорального антибиотика, а в случае назначения на втором этапе препарата другого класса - резистентность к нему возбудителя и/или нежелательные реакции, которые потребуют отмены антибиотика.

Относительные экономические недостатки ступенчатой терапии связаны с ранней выпиской и продолжением лечения в амбулаторных условиях, что вынуждает самого пациента покупать антибиотик для завершения курса лечения. Однако, это не касается пациентов, имеющих медицинскую страховку (полис) или льготы на приобретение лекарственных препаратов.

Сроки и условия перевода пациента на пероральный прием антибиотиков

Важным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения антибиотика; ориентиром могут служить стадии инфекции. R.Quintiliani и соавт.  [15] выделяют три стадии инфекционного процесса у пациентов, находящихся на стационарном лечении:  I стадия продолжается 2-3 дня и характеризуется нестабильной клинической картиной, возбудитель и его чувствительность к антибиотику, как правило, не известны, антибактериальная терапия носит эмпирический характер, чаще всего назначают препарат широкого спектра действия.

На II стадии клиническая картина стабилизируется или улучшается, возбудитель и его чувствительность могут быть установлены, что позволяет провести коррекцию терапии.

На III стадии (примерно через 7 дней от начала заболевания) наступает выздоровление и антибактериальная терапия может быть завершена.

Оптимальным временем для перевода пациента на пероральную терапию является II стадия инфекционного процесса. J.Ramirez и S.Ahkee  [11] приводят данные о сроках перевода на пероральный прием кларитромицина 59 пациентов с внебольничной пневмонией, первоначально получавших антибиотик внутривенно. В среднем время перевода на оральный кларитромицин составило 3 дня (у 7% пациентов в первые сутки антибактериальной терапии, у 27% на вторые сутки, у 41% на третьи, у 14% на четвертые и у 12% на пятые). Выделяют клинические, микробиологические и фармакологические критерии перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии ( табл.2).

Табл. 2. Критерии перевода больного на пероральный антибиотик  [16 с изменениями]

* СРБ - С-реактивный белок.

Требования к оральным антибиотикам

Выбирая оральный антибиотик, необходимо учитывать его спектр активности, фармакокинетические характеристики, взаимодействие с другими препаратами, переносимость, а также достоверные данные о его клинической эффективности при лечении конкретного заболевания. Оральные антибиотики отличаются друг от друга по биодоступности ( табл.3). Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, ее необходимо учитывать и при определении дозы. При назначении антибиотика врач должен быть уверен, что его концентрация в очаге инфекции будет превосходить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Наряду с этим, следует учитывать такие фармакодинамические параметры, как время сохранения концентрации выше МПК, площадь под фармакокинетической кривой, площадь под фармакокинетической кривой выше МПК и другие. После выбора перорального антибиотика и перевода пациента на второй этап ступенчатой терапии необходимо продолжать динамический контроль за его клиническим состоянием, переносимостью антибиотика и приверженностью к проводимой терапии. Назначая пероральный антибиотик, следует всегда иметь в виду спектр его нежелательных реакций. Например, при использовании  b-лактамов выше риск аллергических реакций,  фторхинолоны не рекомендуют применять у детей, беременных и кормящих женщин вследствие их негативного влияния на развитие хрящевой ткани. В случае развития у пациента нежелательных явлений в первую очередь следует определить их связь с антибиотиком, тяжесть и только потом принимать решение об отмене препарата.

Табл. 3. Биодоступность отдельных оральных антибиотиков  [17]

Выбор оптимального антибиотика для ступенчатой терапии не является простой задачей. Р.Jewesson  [18] приводит характеристики "идеального" перорального антибиотика для второго этапа ступенчатой терапии.

Оральный антибиотик тот же, что и парентеральный.

Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания.

Наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т.д.).

Высокая биодоступность.

Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания.

Хорошая переносимость при пероральном приеме.

Длительный интервал дозирования.

Низкая стоимость.

Варианты ступенчатой терапии

В зависимости от орального антибиотика выделяют 4 варианта ступенчатой терапии  [18]:  (I) парентерально и внутрь назначают