Xreferat.com » Рефераты по медицине и здоровью » Проблемы выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90-х гг.

Проблемы выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90-х гг.

Л.С.Страчунский, Р.С.Козлов, О.У.Стецюк, О.Л.Розенсон

Первый антибиотик из группы  карбапенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980г. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических соединений этой группы, однако для клинического применения используются только несколько препаратов: имипенем, меропенем, биапенем и панипенем (последние два применяются в основном в Японии). Интерес к этим антибиотикам особенно возрос в последнее время после выхода на рынок в странах Европы (включая Россию) и США нового карбапенема – меропенема. Его появление вызвало вопросы о том, какими преимуществами по сравнению с имипенемом он обладает не только invitro, но и, прежде всего, invivo. Это особенно важно в настоящее время, так как все большое количество стационаров переходят на формулярную систему использования препаратов, и вопрос о включении в них карбапенемов представляет существенный интерес.

Спектр активности

С микробиологической точки зрения имеются два существенных различия между меропенемом и имипенемом ( табл.1): меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем – в отношении грамположительных микроорганизмов. Возникает вопрос, каково же клиническое значение этих различий? Иными словами, можно ли применять меропенем у тех больных, у которых имипенем был неэффективен, и наоборот?

ТАбл.1. Активность меропенема и имипенема в отношении различных возбудителей (МПК90,мг/л)  [1cдоп.]

Микроорганизмы Меропенем Имипенем
Грамположительные аэробы
Staphylococcus aureus 0,25 0,13
Staphylococcus pneumoniae чувствительные к  пенициллину резистентные к пенициллину 0,25 1 0,06 0,5
Streptococcus pyogenes <0,06 <0,06
Enterococcus faecalis 8 2
Грамположительные аэробы
Escherichia coli <0,06 0,5 (0,5)
Klebsiella pneumoniae 0,06 1 (0,5)
Enterobacter cloacae 0,25 1 (2)
Proteus mirabilis 0,25 4 (2)
Haemophilus influenzae 0,13 4
Neisseria meningitidis 0,03 0,13
Pseudomonas aeruginosa 4 8 (4)
Acinetobacter anitratus 2 2 (1)
Анаэробы
Bacteroides fragilis 0,5 1
Clostridium perfringens <0,06 0,25
Clostridium difficile 2 8
Peptostreptococcus anaerobius 0,5 0,5

* В скобках результаты исследования штаммов, выделенных у больных отделений интенсивной терапии в 10 центрах России в 1995-96

Строить политику применения  карбапенемов на абсолютных значениях их активности invitro или результатах единичных неконтролируемых клинических исследований достаточно опрометчиво, ибо это может привести к серьезным ошибкам. Например, хорошо известно, что имипенем значительно более активен, чем меропенем в отношении всех стафилококков в целом и метициллин-резистентных Staphylococcus aureus (MRSA) в частности  [2]. Имеются и клинические наблюдения, опубликованные в одном из самых авторитетных в мире журнале по антимикробной химиотерапии, об успешном лечении 10 из 11 пациентов с инфекциями, вызванными MRSA  [3]. Однако, этих данных совершенно недостаточно для изменения сложившихся подходов к терапии инфекций, вызванных MRSA, поэтому в мире продолжают рассматривать MRSA как устойчивые ко всем  b-лактамным антибиотикам (включая карбапенемы) и назначают таким больным гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). В отношении грамположительных микроорганизмов наибольшее клиническое значение может иметь более высокая активность имипенема в отношении пневмококков, включая пенициллин-резистентные штаммы.

При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa сохраняют чувствительность к меропенему  [4], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось. Потенциальное клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, так как этот возбудитель часто вызывает инфекции у больных с муковисцидозом  [5]. Однако активность invitro не всегда коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с муковисцидозом, поэтому следует провести клинические исследования меропенема у этих больных.

Оба препарата имеют самый широкий спектр активности среди всех  b-лактамных антибиотиков, поэтому иногда их называют антибиотиками ультраширокого спектра. Но, тем не менее, встречаются микроорганизмы с первичной (природной) и вторичной (приобретенной) резистентностью к этим препаратам. Например, Stenotrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp. являются первично устойчивыми к имипенему и меропенему. Вторичная (приобретенная) устойчивость к  карбапенемам возникает очень редко. По нашим данным, резистентность госпитальных штаммов к имипенему в отделениях интенсивной терапии в России в 1995-1996 гг. у P.aeruginosa составила около 7%, а устойчивых штаммов E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis, Enterobacter spp. выявлено не было  [6]. Устойчивые штаммы часто сохраняют чувствительность к  цефалоспоринам III поколения. Так, по нашим данным, 20 (95,2%) из 21 имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa сохраняли чувствительность к цефтазидиму. Устойчивые микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) имеют перекрестную резистентность к имипенему и меропенему, т.е. при наличии устойчивости к одному из этих препаратов, применение другого является неэффективным. Во многом это связано с общими механизмами устойчивости к имипенему и меропенему. Отличия между препаратами являются, в основном, количественными и отмечены только invitro. Так, меропенем гидролизуется одной из карбапенемаз в 6 раз медленнее, чем имипенем, но быстрее, чем  пенициллиныцефалоспорины  [7]. Однако, клиническое значение этих фактов не установлено.

Фармакокинетика и фармакодинамика

По фармакокинетическим параметрам ( табл.2) имипенем и меропенем существенно не различаются: период полувыведения обоих препаратов составляет почти 1ч; после введения имипенема в крови создаются несколько более высокие концентрации по сравнению с меропенемом; антибиотики примерно одинаково проникают в спинномозговую жидкость. Принципиальным отличием меропенема является то, что он не разрушается почечной дегидропептидазой I и поэтому не требует добавления ингибитора этого фермента – циластатина, который входит в состав коммерческих препаратов имипенема.

Табл. 2. Фармакокинетика имипенема и меропенема [1]

Показатели Имипенем Меропенем
Т1/2, ч 0,93 0,96
Сmax, мг/л (доза 500 мг) 35 26
AUC, мг х ч/л (доза 500 мг) 38,8 30,1
Сmax в ликворе, мг/л невоспаленные мозговые оболочки воспалённые мозговые оболочки 1,0 0,18 2,6 3,28

Фармакодинамика карбапенемов сходна с фармакодинамикой других  b-лактамных антибиотиков. Согласно современным представлениям, их бактерицидное действие зависит не от максимальной концентрации (как, например, для аминогликозидов), а от времени поддержания уровня в крови выше минимальной подавляющей концентрации (МПК) для данного возбудителя. Поэтому не следует стремиться к тому, чтобы концентрация превышала МПК в 10–15 раз; достаточно ее поддержания на уровне 2-4-кратных значений ( рис.1). Повышение концентрации  b-лактамов выше этого уровня не приводит к увеличению гибели микроорганизмов. В связи с этим более важное значение имеет не величина разовой дозы, а кратность введения  карбапенемов.

Проблемы выбора карбапенемных антибиотиков в конце 90-х гг.

Рис. 1. Фармакодинамические основы дозирования карбапенемов

Важным свойством карбапенемов является наличие постантибиотического эффекта в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов, однако, нет клинических данных о возможности увеличения интервала дозирования. Именно поэтому и меропенем, и имипенем обычно вводят 3–4 раза в сутки. Не совсем обосновано утверждение, что меропенем можно вводить в максимальной суточной дозе 6г, а имипенем – только 4г. Результаты клинических исследований и большой опыт, накопленный в том числе и в России, показывают, что даже для самых тяжелых пациентов достаточно вводить 2–3г имипенема в сутки. Это, по нашему мнению, справедливо и для меропенема. Исключением являются пациенты с менингитом, которым следует вводить меропенем в более высоких дозах (6г/сут). В целом, по мнению известного специалиста по химиотерапии профессора S.R.Norrby и его соавторов K.Faulkner и P.Newell (последние являются сотрудниками компании "Зенека"), "в клинических испытаниях, когда проводилось прямое сравнение меропенема и имипенема в одинаковых дозах, показана их равная клиническая эффективность. Принимая во внимание эти результаты, а также микробиологические и фармакокинетические данные, можно считать, что один грамм меропенема эквивалентен одному грамму имипенема"  [1].

Безопасность

С точки зрения безопасности наибольшее значение придают влиянию карбапенемов на ЦНС. У больных с бактериальным менингитом меропенем имеет несомненные преимущества вследствие отсутствия просудорожной активности, свойственной имипенему. Однако у пациентов без менингита частота судорог практически не отличалась при применении меропенема и имипенема. По обобщенным данным, она составила 0,38% при применении меропенема (n=3911), 0,43% – имипенема/циластатина (n=1154) и 0,37% –  цефалоспоринов (n=1891)  [8].

Второй проблемой, которая часто обсуждается при сравнении меропенема и имипенема, является частота развития тошноты и рвоты. Она выше при внутривенном струйном введении имипенема; поэтому его рекомендуют вводить путем внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 мин. Меропенем реже (0,8%) вызывает тошноту и рвоту, поэтому его можно вводить внутривенно струйно. Однако, если проанализировать широко цитируемые данные, эти различия являются статистически недостоверными (имипенем/циластатин вызывал тошноту/рвоту у 1,4% больных, p=0,203)  [8], а способ введения (струйное введение в течение 5 мин или внутривенная капельная инфузия) в условиях интенсивной терапии не имеет принципиального значения. У детей тошнота и рвота развивалась у 0,8% в группе меропенема и 0,2% в группе  цефалоспоринов III поколения. Повышение уровня АЛТ отмечено соответственно у 2,7 и 1,3% детей; АСТ – у 2,6 и 1,4%,  [9].

Недостаточно убедительным является утверждение о большей нефротоксичности имипенема по сравнению с меропенемом. При этом упускают из внимания факт, что имипенем применяют в комбинации с циластатином, который, с одной стороны, блокирует дегидропептидазу I, а с другой, предотвращает развитие нефрототоксичности, которая встречается при применении  b-лактамных антибиотиков. Кроме того, циластатин применяют для снижения нефротоксичности, вызываемой циклоспорином, после трансплантации сердца и костного мозга [ 10, 11]. В сравнительных исследованиях меропенема и имипенема повышение уровня креатинина было отмечено практически с одинаковой частотой (0,3 и 0,4%)  [8].

Показания к применению

Учитывая уникальный спектр действия карбапенемов, они нашли широкое применение при самых различных инфекциях. Мы выбрали те показания, которые представляют наибольший интерес с точки зрения эффективности монотерапии и безопасности карбапенемов.

Интраабдоминальные инфекции. При назначении терапии больным с интраабдоминальными инфекциями необходимо учитывать их полиэтиологическую структуру: грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, неспорообразующие анаэробы и их ассоциации. Спектр активности  карбапенемов перекрывает все эти возбудители, потому их можно рассматривать как препараты второго ряда при интраабдоминальных инфекциях, развившихся во внебольничных условиях, но как препараты выбора при госпитальных инфекциях, у пациентов после абдоминальных операций (перитониты, абсцессы). В контролируемых сравнительных клинических исследованиях меропенема в дозе 500мг или 1г 3 раза в сутки и имипенема в дозе 500мг 4 раза в сутки не выявлено достоверных различий эффективности, которая составила около 95% в каждой группе  [12]. В другом контролируемом исследовании у 160 больных с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями эффективность терапии меропенемом составила 91%, а комбинации цефотаксим 2г+ метронидазол 500мг 3 раза в сутки – 100%  [13].

Менингит и абсцесс мозга. При лечении инфекций ЦНС основной задачей является не выбор того или иного карбапенема, а решение вопроса: нужно ли вообще применять препараты этой группы? Основными возбудителями первичного бактериального менингита являются S.pneumoniae, N.meningitidis и H.influenzae, на долю которых приходится более 80% всех случаев менингита у детей старше 3 мес и взрослых, причем соотношение различных возбудителей меняется в зависимости от возраста. У детей в возрасте 1–3 мес преобладающим возбудителем является H.influenzae. Учитывая этиологическую структуру первичных бактериальных менингитов, трудно найти место для  карбапенемов при лечении первичного менингита; исключение составляют инфекции, вызванные пневмококками со сниженной чувствительностью к  цефалоспоринам III поколения (препаратом выбора в этих случаях является ванкомицин).

В многоцентровом исследовании у детей с бактериальным менингитом без неврологических нарушений эффективность меропенема в дозе 40мг/кг 3 раза в сутки составила 79%, а цефотаксима в дозе 75–100мг/кг 3 раза в сутки – 83%  [14]. Частота нарушений слуха и неврологических осложнений была сравнимой в двух группах. У взрослых больных менингитом, вызванным преимущественно H.influenzae, S.pneumoniae и N.meningitidis, при лечении меропенемом выздоровели все 23 больных, а при при лечении цефотаксимом или цефтриаксоном – 17 (77%) из 22  [15]. Малый размер групп не позволяет считать эти результаты достоверными. Сравнительная эффективность меропенема и  цефалоспоринов при менингитах, вызванных пенициллин-резистентными пневмококками, остается неясной. В двух недавно законченных исследованиях у детей с менингитами, проведенных в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококков к антибиотикам (Испания, Южная Африка и др.), не выявлено каких-либо преимуществ меропенема перед цефотаксимом или цефтриаксоном: клиническая эффективность составила 92% в обеих группах, а частота эрадикации возбудителей – 99%  [9].

При вторичном посттравматическом менингите или менингите после нейрохирургических вмешательств

Если Вам нужна помощь с академической работой (курсовая, контрольная, диплом, реферат и т.д.), обратитесь к нашим специалистам. Более 90000 специалистов готовы Вам помочь.
Бесплатные корректировки и доработки. Бесплатная оценка стоимости работы.

Поможем написать работу на аналогичную тему

Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему учебному проекту

Похожие рефераты: