Место ноотропов в геронтопсихиатрии
Согласно
определению
С. Giurgea, к группе
ноотропов
относятся
средства,
избирательно
активирующие
процессы обучения
и памяти,
повышающиеэффективность
межполушарного
взаимодействия
и резистентность
к воздействию
веществ, вызывающих
амнезию. Кроме
того, ноотропил
(Н) повышает
устойчивостьмозга
к воздействию
широкого круга
повреждающих
факторов. В
настоящее время
эти особенности
клинического
действия
рассматриваются
как два основных
компонентаноотропного
эффекта и
обозначаются
как антиамнестический
(мнемотропный)
и церебропротективный.
Указанные
свойства привлекли
внимание
геронтопсихиатров
кН сразу же
после его внедрения
в клиническую
практику, что
связано с
особенностями
психической
патологии в
старости. Во-первых,
нарушенияинтеллектуально-мнестических
функций являются
одним из наиболее
частых проявлений
психического
старения и
занимают центральное
место в клиническойкартине
деменций позднего
возраста. Во-вторых,
патогенез как
органических,
так и функциональных
заболеваний
в старости
сложен. Взаимодействие
собственнопроцессов
старения,
сопутствующих
ему факторов
риска (соматогенный,
психогенный,
цереброорганический)
и патогенетических
механизмов
развития
заболеванийявляется
одной из наиболее
важных проблем
геронтопсихиатрии
и источником
многих специфических
для позднего
возраста
дифференциально-диагностических
итерапевтических
трудностей.
В упрощенном
виде эти взаимоотношения
представлены
в схеме Н. Lehmann,
предложившего
модель геронтопсихиатрического
цикла,основными
звеньями которого
являются возрастные
нарушения
мозгового
метаболизма,
снижение кровотока
с ишемией мозга
и внешние
стрессовыевоздействия.
Появление
ноотропов,
обладающих
способностью
воздействовать
на все звенья,
открывало новые
возможности
терапии психических
заболеваний
в старости.Дальнейшие
исследования
позволили
уточнить механизмы
действия Н и
открыть новые
важные для
геронтопсихиатрии
свойства этого
препарата.
Геропротективное
действие
К
настоящему
времени накоплены
данные, показывающие
способность
Н восстанавливать
целый ряд важных
биохимических
и функциональныхизменений
в клетках стареющего
мозга, что позволяет
говорить о его
геропротективном
действии. Ведущее
значение в
механизме
действия Н
отводитсяего
способности
восстанавливать
текучесть
нейрональных
мембран. В
современных
теориях старения
изменение
клеточных
мембран (в частности,
их липидногосостава)
рассматривается
как один из
наиболее важных
механизмов.
Было показано,
что Н меняет
обмен фосфолипидов
и восстанавливает
текучесть
клеточных
мембран.Предполагается,
что именно этот
механизм лежит
в основе воздействия
Н на функциональную
активность
нейрональных
рецепторов,
в том числе
участвующих
вмеханизмах
памяти. В процессе
физиологического
старения уменьшается
плотность и
снижается
функциональная
пластичность
нейрорецепторов.
Обнаружено,
что Ноказывает
широкое модулирующее
действие на
нейротрансмиссию
преимущественно
на постсинаптическом
и в меньшей
степени на
пресинаптическом
уровне, увеличиваяобратный
захват и обмен
нейротрансмиттеров.
Экспериментальные
исследования
показали, что
Н восстанавливает
количество
и нормализует
функциональноесостояние
участвующих
в механизмах
памяти М-холинергических
и N-метил-D-аспартатчувствительных
рецепторов,
а также, хотя
и в меньшей
степени,повышает
эффективность
допаминергической,
серотонинергической
и норадренергической
нейротрансмиссии.
Другой важный
механизм действия
Н, скоторым
связывают его
нейропротективный
эффект – стимулирующее
влияние на
энергетический
метаболизм
и процессы
биосинтеза
в клетке.
Основныеметаболические
процессы в
стареющем
организме
протекают менее
интенсивно,
чем в более
ранние возрастные
периоды. Н как
в условиях
физиологического
старения,так
и при наличии
дополнительных
патогенных
факторов (гипоксия,
ишемия, интоксикация
и др.) усиливает
обмен АТФ, активирует
аденилаткиназу,
чтопозволяет
осуществлять
анаэробный
метаболизм
глюкозы без
образования
лактата и развития
ацидоза. Он
препятствует
образованию
свободных
радикалов,
участвующихкак
в процессах
физиологического
старения, так
и в патогенезе
многих психических
заболеваний.
Другая особенность
нейрометаболического
действия Н
–усиление
биосинтеза
РНК и белков
за счет поддержания
активности
полирибосомального
аппарата. Важное
значение при
использовании
Н в старостиимеет
его цереброваскулярное
действие и
положительное
влияние на
процессы
микроциркуляции
(уменьшение
агрегации
тромбоцитов,
увеличение
деформируемостиэритроцитов,
снижение адгезии
эритроцитов
к поверхности
эндотелия и
вязкости крови,
снятие спазма
сосудов без
вазодилатации).
Таким образом,
в результате
экспериментальных
исследований
был достигнут
существенный
прогресс в
понимании
механизмов
действия
ноотропила,что
явилось ценной
теоретической
базой для его
клинического
изучения в
старости.
Показания
к назначению
Воздействие
на целый ряд
неспецифических
механизмов,
участвующих
как в процессах
нормального
старения, так
и в патогенезепсихических
заболеваний
в позднем возрасте,
определяет
широкий спектр
показаний к
назначению
ноотропила
в старости: 1)
психоорганические
синдромы, включая
испецифические
для старости
возрастные
нарушения
памяти и деменции
позднего возраста;
2) комплексная
терапия функциональных
психозов, реактивных
иневротических
состояний,
патогенез
которых в этом
возрастном
периоде осложняется
как собственно
возрастными
изменениями,
так и сопутствующимистарению
факторами, что
в ряде случаев
может быть
причиной
резистентности
к обычным методам
терапии; 3) лечение
и предупреждение
осложненийпсихофармакотерапии.
Результаты
клинико-эпидемиологического
исследования,
проведенного
в отделе геронтопсихиатрии
НЦПЗ РАМН, показали,
что Н являетсяодним
из наиболее
часто использующихся
в геронтопсихиатрической
клинике психотропных
препаратов.
В течение 2 лет
были обследованы
все больные,поступившиев
отделение и
получившие
один или несколько
курсов психотропной
терапии. Методика
исследования
была описана
ранее. Было
обследовано
566больных, получивших
1046 курсов психофармакотерапии.
Н применялся
в 35% всех курсов
психотропной
терапии и занимал
3-е место по частоте
использования
послереладорма
и реланиума.
При этом Н
использовался
приблизительно
с одинаковой
частотой при
разных нозологических
формах психической
патологии в
старости.
Эффективность
в позднем возрасте
(открытые
исследования)
Среди
открытых клинических
исследований
особый интереспредставляет
серия работ,
проведенных
на больших (от
3000 до 11500 больных)
выборках. Были
обследованы
больные в широком
возрастном
диапазоне
(отинволюционного
периода до
глубокой старости),
наблюдавшиеся
у врачей общей
практики и
гериатров с
жалобами на
разнообразные
психопатологические
иневрологические
симптомы, связанные
с процессами
старения и
нарастающей
церебрально-сосудистой
недостаточностью:
нарушения
памяти, внимания
иинтеллектуальных
функций, не
достигающих
степени клинически
выраженной
деменции, симптомы
недостаточности
церебрального
кровообращения(головокружение,
головные боли,
шум в голове
и др.), астенические
расстройства,
депрессивные
реакции, трудности
адаптации. Н
назначали
больным в суточной
дозе2,4 – 3 г в течение
1 – 6 мес. Для определения
его эффективности
использовали
глобальную
оценку врача
и пациента,
короткие опросники
и шкалыинтеллектуально-мнестических
функций, настроения
и активности.
Анализировали
эффективность
Н в общей группе
больных и отдельных
подвыборках:
старческоговозраста,
с церебрально-сосудистой
недостаточностью,
нарушением
интеллектуально-мнестических
функций. Н оказался
эффективным
в разных выборкаху
60 – 88% больных
согласно оценке
врача и у 60 – 70%
согласно самоотчету
пациентов.
Улучшение
интеллектуально-мнестических
функций было
зарегистрированоу
62 – 67% пациентов,
а в исследовании
с использованием
коротких тестов
на оценку памяти
– у 84– 88%. Астенические
расстройства
редуцировались
у 63 – 66%больных,
цереброваскулярные
симптомы – у
50 – 70% больных,
депрессивные
расстройства
и нарушения
адаптации - у
25 – 60%.
Таким образом,
показана высокая
эффективность
Н при широком
круге расстройств
пограничного
уровня, характерных
для позднего
возраста.Достоинством
этих исследований
является то,
что они позволяют
охватить большое
количество
больных и проводятся
в обычных клинических
условиях без
техограничений,
которые неизбежны
в ситуации
планируемого
клинического
эксперимента.
Их основным
недостатком
является отсутствие
четкихдиагностических
критериев при
отборе больных
и достаточно
схематичная
оценка эффективности.
Эффективность
в старости
(двойные слепые
исследования)
Эффективность
Н изучалась
при двух формах
патологии:нарушениях
памяти, связанных
с возрастом,
и деменциях
позднего возраста.
1.
Нарушения
памяти, связанные
с возрастом
Нарушения
памяти, связанные
с возрастом,
представляют
собой пока еще
недостаточно
четко очерченную
диагностическую
категорию. В
DSM-IVкогнитивные
нарушения,
связанные с
возрастом
(780.9), включают
состояния
ухудшения
памяти, внимания
и других интеллектуальных
функций,
являющиесяследствием
процессов
старения, не
связанные со
специфическими
психическими
или неврологическими
заболеваниями
и не выходящие
за рамки показателей
нормы дляданного
возрастного
периода при
выполнении
тестовых заданий.
В 4 исследованиях
изучалась
эффективность
Н при состояниях,
в целом соответствующих
даннымкритериям.
Оценка состояния
проводилась
с помощью батареи
психометрических
тестов и коротких
клинических
шкал. Результаты
этих исследований
однозначноуказывают
на преимущество
Н по сравнению
с плацебо при
лечении данной
формы психической
патологии. В
исследовании
J. Poitrenaud и соавт. по
всем тестамвыявлена
тенденция к
более высоким
показателям
при лечении
Н по сравнению
с плацебо. При
использовании
факторного
анализа обнаружены
достоверныеразличиямежду
Н и плацебо по
2 факторам –
“вербальная
память” (р < 0,03)
и “концентрация
внимания” (р
< 0,04). L. Israel и соавт.
провели сравнительное
изучение Н
всредней (2,4 г
в сутки) и высокой
(4,8 г в сутки) дозе
и плацебо,
назначаемых
в комбинации
со специальной
программой,
направленной
на тренировку
памяти. Авторысделали
2 вывода. Во-первых,
Н в высоких
дозах был наиболее
эффективным:
очень хороший
результат
наблюдался
у 42,5% больных,
лечившихся
высокими дозами
Н, у11% больных,
лечившихся
средними дозами,
и лишь у 2% больных,
получавших
плацебо. Во-вторых,
наилучший
результат был
получен у тех
пациентов, у
которыхзанятия
тренировки
памяти проводили
после приема
высоких доз
Н. Таким образом,
Н в высоких
дозах улучшал
память и способность
к обучению у
пожилых больных.
Вдругих исследованиях
Н оказался в
2 – 4 раза эффективнее
плацебо при
оценке по разным
тестам.
Таким
образом, была
доказана
эффективность
Н при нарушениях
интеллектуально-мнестических
функций, обусловленных
процессами
старения, иопределена
его терапевтическая
доза (3 – 6 г в сутки).
Вместе с тем,
исследования
Н при этой форме
патологии
немногочисленны,
что, возможно,
связанос
методологическими
трудностями
их проведения
– неразработанностью
диагностических
критериев и
отсутствием
общепринятых
подходов к
оценкекогнитивных
нарушений.
2.
Деменции позднего
возраста
Данные
об эффективности
Н при деменциях
более противоречивы,особенно
в исследованиях,
проведенных
в 70 – 80-е годы. В
последние годы
выявлены преимущества
Н по сравнению
с плацебо по
целому ряду
тестов как
придеменции
альцгеймеровского
типа, так и при
сосудистой
деменции, и
большинство
авторов приходят
к следующему
выводу: хотя
Н не может
препятствовать
развитиюдеменции,
он способен
замедлять
процесс прогрессирования
болезни. В длительном
(12 мес) исследовании
В. Croisile и соавт.
ухудшение
состояния в
группебольных,
лечившихся
Н, было достоверно
меньше по сравнению
с плацебо. Так,
в группе больных,
получавших
плацебо, достоверное
ухудшение
наблюдали по
9 тестамиз 14, а
в группе больных,
получавших
Н, – лишь по 1 тесту,
причем показатели
памяти на текущие
события даже
улучшились.
Особенно отчетливые
различия между
Ни плацебо
наблюдали в
отношении
памяти на текущие
события и теста
на воспроизведение
набора картин
(p < 0,001). Аналогичный
результат
получен М.Tropper.
Эффект Н регистрировался
после 3 мес лечения
и достигал
максимума после
6 мес лечения.
Более высокие
дозы оказались
эффективнее.
Улучшениепоказателей
психометрических
тестов после
6 мес лечения
Н отмечено и
в других исследованиях.
Результаты
использования
относительно
коротких курсов
Н (3 мес)и меньших
его доз (2,4 г в
сутки) оказались
противоречивыми:
в одном исследовании
обнаружена
тенденция к
улучшению
выполнения
психометрическихтестов,
в другом – не
найдено значимых
изменений в
состоянии
больных. В 2
исследованиях
эффективность
Н изучали в
группах больных
с деменциями
какатрофической,
так и сосудистой
природы. Не
найдено различий
эффективности
Н в группах
больных с болезнью
Альцгеймера
и мультиинфарктной
деменцией.
Таким образом,
результаты
исследований
последних 10
лет достаточно
убедительно
показывают
положительный
эффект Н при
лечении начальных
стадийпоздних
деменций, в том
числе и атрофической
природы. Негативные
результаты
некоторых
исследований,
проведенных
в 70-е – первой
половине 80-х
годов, в рядеслучаев
могут объясняться
заниженной
дозой Н, малой
длительностью
исследования,
недостаточно
полной оценкой
интеллектуально-мнестических
нарушений и
ихдинамики
в процессе
терапии. В настоящее
время установлено,
что эффективная
доза Н при данной
форме патологии
не меньше 4,8 –
6 г в сутки, а в
некоторыхслучаях
выше, а длительность
использования
– не менее 6 –
12 мес.
Эффективность
в комплексной
терапии
функциональныхзаболеваний
позднего возраста
Центральное
место в этой
группе заболеваний
в старостизанимают
депрессии. Хотя
во многих публикациях
отмечается
положительное
действие Н на
настроение
и другие проявления
поздних депрессий,
однакоисследования,
специально
посвященные
изучению этого
вопроса, единичны.
Т. Tashev и соавт. провели
изучение
эффективности
Н у больных с
инволюционнойдепрессией.
Н в дозе 2,4 г в
сутки назначался
40 больным, лечившимся
обычными
антидепрессантами.
Контрольную
группу составили
34 больных,
получавшихизолированную
терапию антидепрессантами.
Количество
респондеров
в 1-й группе больных
было достоверно
выше, чем во
2-й (52,5% и 29,4% соответственно,
p <0,05). А. Borromei и соавт.
изучили эффективность
комбинированной
терапии вилоксазином
и Н при лечении
инволюционных
депрессий. В
течение 3 мес
33больных получали
высокие дозы
препаратов
(вилоксазин
200 мг в сутки, Н
9 г в сутки), а затем
– поддерживающие
(100 мг в сутки и
3 г в сутки
соответственно).У
75% больных было
достигнуто
значительное
улучшение, у
50% – стойкая
ремиссия. Поскольку
отсутствовала
группа сравнения,
трудно разграничить
эффектыантидепрессанта
и Н. Однако
представляют
интерес данные
о возможности
применения
сверхвысоких
доз Н в комплексной
терапии затяжных
депрессий
позднеговозраста.
Эффективность
при лечении
и профилактике
осложнений
психофармакотерапии
в старости
Лечение
и предупреждение
осложнений
психофармакотерапии
чрезвычайно
важная для
геронтопсихиатрии
область применения
Н. Как показалоклинико-эпидемиологическое
исследование,
по мере увеличения
возраста больных
достоверно
возрастает
частота осложнений
психофармакотерапии,
их тяжесть,количество
осложнений,
развившихся
в процессе
одного курса
терапии, и количество
курсов терапии,
в которых наблюдаются
лекарственные
осложнения.Иными
словами, у больных,
достигших
старческого
возраста, осложнения
психотропных
препаратов
развиваются
чаще, они тяжелее,
возникают, как
правило, неизолированно,
а в комплексе
друг с другом.
Вместе с тем
исследования,
посвященные
изучению
использования
Н при лечении
осложнений
психофармакотерапиив
старости, практически
отсутствуют.
Ряд клинических
наблюдений
указывает на
его эффективность
при экстрапирамидных
осложнениях
нейролептической
терапии, втом
числе и поздней
дискинезии.
Интересны
данные об
эффективности
Н при лечении
некоторых
осложнений
со стороны
психической
сферы (спутанность,
тревога,бессонница,
головокружение
и др.), развивающихся
при химиотерапии
туберкулеза
и онкологических
заболеваний.
Результаты
упоминавшегося
клинико-эпидемиологического
исследования,
проведенного
в отделении
геронтопсихиатрии,
подтверждают
профилактическийэффект
ноотропила
в отношении
осложнений
психофармакотерапии
в позднем возрасте.
Был проведен
ретроспективный
анализ частоты
развития
осложненийпсихотропных
препаратов
в двух группах
больных – 1-я
группа получала
психотропные
препараты в
сочетании с
Н, 2-я – без Н. Следует
подчеркнуть,
что Нв соответствии
с показаниями,
как правило,
назначался
больным либо
с наличием в
клинической
картине психоорганических
расстройств,
либо с предрасположенностьюпо
данным анамнеза
к развитию
осложнений.
Другими словами,
больные, получавшие
Н, могут рассматриваться
как группа
риска в отношении
возможного
развитияосложнений.
Средняя доза
Н во всех возрастных
группах составила
около 1,5 г в сутки.
Частота развития
осложнений
в группе больных
старческого
возраста,получавших
комбинированную
терапию психотропными
препаратами
и Н, была достоверно
ниже по сравнению
с больными, не
получавшими
Н. В группе
больныхстарше
70 лет обнаружена
аналогичная
тенденция.
Таким образом,
Н был максимально
выражен в группе
больных старческого
возраста, что,
возможно,объясняется
особенностями
его механизма
действия.
Заключение
Клинические
исследования
последних лет
убедительно
показалиэффективность
Н при нарушениях
памяти, связанных
с процессами
старения и
цереброваскулярной
недостаточностью,
а также его
положительный
эффект придеменциях
позднего возраста.
Были уточнены
терапевтические
дозы и сроки
применения
Н. Вместе с тем,
многие вопросы
его применения
в старости
остаютсянеизученными.
Нет данных о
клинических
предикторах
эффективности
Н как при органических,
так и функциональных
расстройствах.
Нельзя считать
окончательнорешенным
вопрос об
эффективности
Н при поздних
депрессиях,
поскольку
работы в этой
области единичны,
а многие важные
клинические
аспекты
(сравнительнаяэффективность
при разных
типах депрессий,
в том числе
вторичных, в
разные периоды
позднего возраста
и др.) практически
не рассматривались.
Наконец,совершенно
не изучены
вопросы использования
Н при лечении
побочных явлений
и осложнений
психофармакотерапии,
включая даже
такие важные
аспекты, какпоказания
к его назначению
при разных
типах осложнений
и диапазон
терапевтических
доз. Все эти
вопросы требуют
дальнейшего
изучения.