Применения Депакина при эпилепсии
Стратегия
и тактика лечения
эпилепсии
менялась на
протяжении
XX века. Предпринятый
ранее намианализ
(В.А. Карлов,
1977-1999) динамики
лечения показал,
что изменения
в стратегии
касались прежде
всего приоритета
цели.
В первые
три-четыре
десятилетия
приоритетом
воздействия
терапевтической
стратегии
эпилепсии был
припадок, который
и являлся
цельюлечения.
В 50-60-е годы с
появлением
большого арсенала
психотропных
препаратов
появилась
возможность
влияния и на
психические
изменения, и,
такимобразом,
приоритетом
стало воздействие
на обе основные
составляющие
заболевания
- припадки и
психику. Приоритетом
и целью лечения
стала болезнь.
В
последние
десятилетия
положение
изменилось
коренным образом:
приоритетом
становится
сам больной,
а целью лечения
- качество
егожизни.
Такой
динамике
соответствует
и историческая
трансформация
тактики лечения.
В 20-30-е годы в
распоряжении
практикующего
врача фактическибыл
лишь один
фенобарбитал,
в соответствии
с чем использовалась
монотерапевтическая
тактика. Однако
уже к концу
этого периода
и в особенности
в40-50-е годы арсенал
антиэпилептических
препаратов
(АЭП) обогатился
рядом новых
средств: сукцинимид
(суксилеп), майсолин
(гексамидин),
в России - бензонал.
Иэто коренным
образом изменило
тактику лечения:
предпочтение
стали отдавать
политерапии
(полипрагмазии),
т.е. сочетанию
нескольких
препаратов.
В частности,в
нашей стране
вошли в повсеместную
практику комбинации
разных АЭП.
Достаточно
вспомнить
таблетки Кармановой,
пилюли Андреева,
смесь Серейского
и др.
На чем
основывалась
подобная тактика?
Конечно же, на
представлении
об аддитивности
терапевтического
действия разных
АЭП и возможностивследствие
этого снижения
доз каждого
из них. Шло время,
появились новые
АЭП, главные
из которых -
карбамазепин,
вальпроаты,
ламотриджин,
и стало ясно,
чтотактика
полипрагмазии
себя оправдывает
лишь в единичных
случаях и то,
как правило,
при сочетании
двух препаратов.
Это связано
с тем, что,
во-первых,суммируются,
главным образом,
токсические,
а не терапевтические
эффекты и, во-вторых,
все классические
АЭП, кроме
вальпроатов,
обладают
энзиминдуцирующимисвойствами
в отношении
микросомальных
ферментов
печени (главным
образом, цитохрома
450). Вследствие
этого происходит
взаимная индукция
метаболизмапрепаратов,
их терапевтические
концентрации
в сыворотке
крови снижаются
и при этом весьма
значительно.
При
обследовании
50 больных, направленных
к нам по поводу
некурабельности
и находившихся
на политерапии
3 препаратами
и более, установленогромный
разброс их
концентраций
в крови. При
этом ни в одном
случае ни один
препарат не
достигал
терапевтического
уровня!
В настоящее
время количество
новых АЭП растет
лавинообразно,
а тактика изменилась
радикально,
она сформулирована
нами как “монотерапия
-разумная
политерапия”.
Очень важно,
что при выборе
лекарственного
средства надо
учитывать не
только тип
припадка и
форму эпилепсии,
но и спектр
возможных
негативныхвлияний
препарата на
больного, причем
не только токсических
и аллергических,
но и потенциальную
способность
провоцировать
припадки другого
вида.
Практически
все классические
АЭП при воздействии
на припадки
одного типа
могут вызывать
приступы другого
типа: сукцинимидысудорожные,
фенитоин (дифенин)
и карбамазепин
- абсансы и
миоклонии,
ламотриджин
- миоклонии.
Мы
сформулировали
следующее
требование
к АЭП: широта
действия - мишень.
Это значит, что
препарат должен
быть потенциально
эффективен
при любыхтипах
эпилептических
припадков и
формах эпилепсии,
т.е. по типу
припадков и
форме эпилепсии
он не должен
иметь противопоказаний
и в то же время
должениметь
свою мишень,
т.е. тип припадка
и форму эпилепсии,
при которых
его эффективность
чрезвычайно
важна. Такими
препаратами
на сегодняшний
деньявляются
только вальпроаты,
наилучшим из
которых считается
депакин, имеющий
дюрантную форму
(депакин-хроно).
По
нашим данным,
действенность
депакина-хроно
при генерализованных
судорожных
припадках и
абсансах превышает
90%, а при сложныхпарциальных
припадках
(симптоматическая
и криптогенная
эпилепсия)
достигает
75%.
С 1986 г. мы изучаем
эпилепсию с
коррелятами
абсансов в
ЭЭГ(больные
с абсансными
формами заболевания,
либо с генерализованными
судорожными
приступами).
Однако в ходе
исследований
были обнаружены
корреляты
абсансов вЭЭГ
и при парциальной
эпилепсии. На
первом этапе
помимо обычных
клинико-ЭЭГ
сопоставлений
был применен
метод зрительных
вызванных
потенциалов.
Он позволилвыявить
в 12% случаев
асимметрию
и асинхронность
компонентов
ЗВП у больных
с идиопатической
эпилепсией
при наличии
в ЭЭГ типичной
абсансной
активности.Корреляты
абсансов
зарегистрированы
также у 5% больных
с височной
эпилепсией.
Это обосновало
предположение
о возможности
происхождения
абсансов
измедиобазальных
височно-лобных
очагов с моментальной
генерализацией
эпилептической
активности.
На
втором этапе,
в частности,
были изучены
40 больных с
коррелятами
абсансов в ЭЭГ,
в том числе 11
с парциальной
эпилепсией.
Применены:спектральный
анализ ЭЭГ,
амплитудное
картирование,
метод дипольной
локализации
источника
эпилептической
активности,
метод электромагнитной
томографии
низкогоразрешения.
При этом удалось
подтвердить
локализацию
эпилептического
фокуса в медиальных
отделах лобных
долей.
Накопленный
нами 15-летний
опыт лечения
больных с парциальной
эпилепсией
и коррелятами
абсансов в ЭЭГ
показал, что
основополагающим
фактором,определяющим
выбор АЭП у
таких больных,
является абсансная
активность,
на что мы указывали
еще в 1990 г. Практически
во всех подобных
случаях
карбамазепиноказался
неэффективен,
а успех достигался
применением
депакина и лишь
в единичных
случаях - комбинацией
обоих препаратов.
Следующий
аспект применения
депакина -
катамениальная
эпилепсия.
Изучено 49 больных.
Проведены
мониторинг
уровня половыхгормонов
и их рилизинг-факторов
(эстрадиол,
прогестерон,
тестостерон,
ЛГ, ФСГ), а также
АЭП (карбамазепин,
вальпроат) в
середине
фолликулярной,
лютеиновой
фазменструального
цикла (МЦ). Исследования
проводили по
принципу
“случай-контроль”.
При приеме как
карбамазепина,
так и вальпроата
выявленыоднонаправленные
изменения
гормонального
профиля: достоверное
снижение эстрадиола
в фолликулярную
фазу МЦ по сравнению
с контролем.
Однако болеевыраженные
отклонения
были у больных,
получавших
карбамазепин.
Что касается
АЭП, то среднетерапевтические
концентрации
всыворотке
крови достигали
у карбамазепина
при дозах около
10 мг/кг/сут, а у
депакина при
дозах около
15 мг/кг/сут. При
этом у карбамазепина
в лютеиновуюфазу
концентрация
достоверно
снижалась по
сравнению с
фолликулярной,
в то время как
концентрация
депакина не
зависела от
фаз МЦ, что является
преимуществомпрепарата.
Еще
один из аспектов
изучения
эффективности
депакина -
беременность.
Прежде
всего следует
отметить, что
депакин является
единственным
из используемых
в России АЭП,
не обладающим
ферментиндуцирующимисвойствами
и, таким образом,
не влияющим
на метаболизм
оральных
контрацептивов
(ОК). Следовательно,
он не повышает
риск беременности
у лиц, использующих
ОК.
Нами установлено,
что беременность
не сопровождается
падением концентрации
депакина в
сыворотке
крови, более
того, концентрация
может дажеповышаться
на 25%. Поэтому
у беременных
можно снижать
(конечно, под
контролем
мониторирования
концентраций
в сыворотке
крови). При этом,
как известно,депакин
в отличие от
других АЭП
почти не содержится
в материнском
молоке и не
снижает содержания
витамина К.
Все
АЭП обладают
определенным
риском развития
у плода мальформаций,
у депакина, в
частности,
высок риск
нарушения
закрытиякаудального
отдела нервной
трубки. По данным
литературы,
риск наиболее
высок (до 2%) при
значительных
дозах препарата
полипрагмазии,
в особенности
приналичии
подобной патологии
у родителей.
Мы
наблюдали 14
беременных,
получавших
депакин в
видемонотерапии
в суточной дозе
1000 мг, либо в комбинации
с карбамазепином
в дозах соответственно
900-1500 мг/сут и 600-800 мг/сут.
Во всех случаях
до (припланировании
беременности)
или в ее дебюте
родителям
будущей матери
была назначена
рентгенография
пояснично-крестцового
отдела позвоночника,
и spinabifida была исключена.
Проводили
мониторинг
уровня АЭП и
показателей
фетоплацентарного
комплекса
(эстриол,
a-фетопротеин).
Выявлена
тенденция к
повышению
уровня a-фетопротеина
в крови, тем не
менее ни в одном
случае не было
отмечено патологии
беременности
илиродов, так
же как и мальформаций
у плода.
Полученные
нами данные
обосновывают
расширение
спектраприменения
депакина при
эпилепсии.