Фармакотерапия депрессии

Рост числа больных депрессивными расстройствами существенным образом отразился на структуре неврологической заболеваемости. Хорошо известно, что основная часть пациентов с аффективными расстройствами приходится на общемедицинскую, в том числе неврологическую практику. Так, примерно 60-80% больных депрессией не попадают в поле зрения психиатров и лечатся врачами- интернистами, поскольку среди них преобладают пациенты с легкими атипичными формами. И большая доля этих пациентов встречается в практике неврологов. Между тем лишь очень маленький процент больных предъявляет жалобы на психические расстройства, а основная масса - имеет чисто соматические жалобы. И на практике бывает очень трудно вычленить психический или соматический радикал, так как клинически они всегда сопряжены. С практической точки зрения выявление атипичных скрытых форм депрессий является важным, поскольку существенно видоизменяет тактику ведения таких больных, а правильное использование тимоаналептической терапии предопределяет во многих случаях успех лечения.

Наибольший удельный вес в лечении депрессий, особенно в амбулаторных условиях, имеет фармакотерапия, поскольку в сравнении с другими методами наряду с непосредственной эффективностью (в среднем 69%) она обладает и наибольшей стойкостью отдаленных результатов.

Диапазон клинических форм, при которых доказана оправданность тимоаналептической терапии и с которыми приходится сталкиваться практическим неврологам, крайне широк: хронические болевые синдромы разной локализации (боли в спине, диффузные мышечные боли, различные формы головных болей, кардиалгии и др.), депрессии при органических заболеваниях нервной системы (паркинсонизм, деменции, инсульты, опухоли, посттравматические расстройства и др.), нарушения пищевого поведения, расстройства сна, психосоматические и психовегетативные расстройства. Следует отметить существенное доминирование среди этих категорий атипичных депрессий. Маскированными ларвированными формами депрессий страдают в целом около 30% всех хронических больных. Не являясь нозологически самостоятельной единицей, маскированные депрессии представляют клинический феномен, демонстрирующий высокую клиническую сопряженность с основными клинически очевидными соматическими, вегетативными, алгическими, тревожными, моторными, сенсорными и другими неврологическими феноменами. В целом главным направлением терапевтической тактики неврологов является купирование как депрессивной симптоматики, так и патогенетически связанных с ней соматических и неврологических нарушений. Другим направлением, оправданным с патогенетической точки зрения, является использование в ряде случаев направленного эффекта антидепрессантов на конкретный биохимический дефект (например, использование трициклических антидепрессантов при паркинсонизме).

Собственно начало фармакологического лечения депрессий относят к случайному открытию антидепрессивного действия ипрониазида, применявшегося при лечении туберкулеза. И с этого времени фармакологическое лечение депрессий включало использование препаратов двух классов - ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА). Дальнейшее развитие фармакотерапии депрессий связано с созданием препаратов, терапевтический эффект которых обусловлен способностью блокировать обратный захват нейротрансмиттеров. Появились и антидепрессанты других классов - четырехциклические, атипичные и др. Существенным продвижением в отношении возможностей направленного эффекта явилось создание в конце 80-х годов селективных ингибиторов реаптейка серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин), дофамина (бупропион). С практической точки зрения эти препараты имеют целый ряд преимуществ: безопасность, лучшую переносимость, возможность направленного действия. А с научно-исследовательских позиций это важно для идентификации конкретного биохимического дефекта в патофизиологической структуре психических расстройств благодаря их специфическому сродству с определенными биохимическими системами. Это позволяет оценить функциональное состояние этой системы. В настоящее время возобновляется интерес к клиническому применению ингибиторов МАО в связи с созданием нового класса - селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, обладающих также определенными преимуществами. Тем более, что общепринятая ранее позиция оценки эффективности по эталону антидепрессантов трициклической структуры (амитриптилин, имипрамин) претерпела существенную трансформацию. Это произошло, с одной стороны, из-за многочисленности побочных эффектов, развития в большом проценте случаев резистентности к такой терапии, а с другой стороны, благодаря развитию психофармакологии и созданию новых селективных и безопасных препаратов.

Клиническая классификация антидепрессантов

Выбор конкретного вида тимоаналептической терапии определяется характером ведущего психопатологического синдрома и соответственно преимущественной направленностью психотропного действия антидепрессанта. В практическом отношении важно подразделение антидепрессантов на препараты преимущественно седативного, стимулирующего и сбалансированного действия. К группе антидепрессантов седативного действия относят амитриптилин, доксепин, миансерин (леривон), азафен; к группе антидепрессантов-стимуляторов - моклобемид (аурорикс) нортриптилин, имипрамин, бупропион, флуоксетин; к антидепрессантам со сбалансированным действием - мапротилин (лудиомил), пиразидол, тианептин (коаксил, стаблон), кломипрамин (анафранил).

Не менее интересным с практической точки зрения может быть анализ депрессий, основанный на соотношении в ее структуре двух полярных категорий - позитивной (тоска, тревога, сниженная самооценка) и негативной (апатия, алекситимия, ангедония), и связанная с ним терапевтическая стратегия выбора антидепрессанта. Возможные разные типы соотношений позитивной и негативной аффективной симптоматики важны с точки зрения соблюдения терапевтических особенностей антидепрессантов с различными нейрохимическими механизмами действия. В случаях, когда эти феномены представлены в клинической картине в качестве изолированных стойких форм, показаны препараты с мощным неизбирательным нейрохимическим действием (например, типичные ТЦА). Значительно чаще в клиническом поле депрессий имеется перекрытие расстройств позитивной и негативной аффективности, а особенно часто неврологические расстройства сочетаются с депрессиями, протекающими в стертых атипичных формах. В этих случаях показано использование селективных антидепрессантов и главным критерием выбора является не сила антидепрессивного эффекта, а безопасность, минимальная выраженность побочных эффектов.

Принципы терапии антидепрессантами

Исходя из соблюдения общих принципов психофармакотерпии, при выборе конкретного антидепрессанта целесообразно ограничиваться монотерапией с использованием удобных в употреблении лекарственных препаратов (простота схемы лечения и титрования доз). Принимая во внимание возможности повышенной чувствительности и побочных эффектов, психотропные средства назначают в малых (по сравнению с используемыми в "большой" психиатрии) дозах. Учитывая характер основных типов депрессивных расстройств у неврологических больных и большую представленность атипичных стертых форм, при выборе эффективной дозы ТЦА на начальных этапах можно применять малые дозы, постепенно наращивая их до среднетерапевтических. Между тем следует помнить, что и для неврологических больных одной из причин неэффективности терапии являются низкие дозы используемых антидепрессантов. В среднем ко 2-3-й нед терапии наступает антидепрессивный эффект. Серотонинергические антидепрессанты сразу назначаются в стандартной фиксированной на весь курс дозе. Отчетливое улучшение, как правило, достигается через 3-4-й нед терапии. Не менее важным является вопрос и о продолжительности тимоаналептической терапии. Преждевременная отмена антидепрессанта может привести к резкому обострению симптоматики. Поэтому отмену препарата производят постепенно.

Основные классы антидепрессантов, используемых в неврологической практике

Несмотря на то, что ТЦА являются препаратами I поколения, они не потеряли своего клинического значения. Основной механизм их действия заключается в блокаде пресинаптического захвата как норадреналина, так и серотонина. В результате блокады обратного захвата моноаминов повышается их свободное содержание в синаптической щели и соответственно увеличивается длительность воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны, что приводит к улучшению синаптической передачи. Однако ТЦА помимо этого обладают способностью блокировать a-адренергические и Н-1 гистаминовые рецепторы. Поэтому ТЦА относят к антидепрессантам неселективным, широкого спектра действия, и с этим связаны их побочные проявления. Наряду с общими побочными эффектами ТЦА обладают выраженными холинолитическими эффектами в виде сухости слизистой полости рта, снижения потоотделения, тахикардии, затруднения мочеиспускания, нечеткости зрения, запоров, тремора, а также нарушения сердечной проводимости. Этот спектр побочных эффектов вносит существенные ограничения в длительной терапии ТЦА, особенно у пожилых пациентов. Ограничивающим фактором для ТЦА является и небезопасность лекарственного взаимодействия, что исключает возможность сочетания ТЦА с целым рядом препаратов (опиатные анальгетики, антиаритмические средства, непрямые антикоагулянты, необратимые ИМАО). Ограничено также их совместное применение с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами.

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин или лудиомил, миансерин или леривон) относят к препаратам II поколения. Лудиомил в основном блокирует обратный захват норадреналина, обладает незначительной холинолитической активностью. Механизм действия леривона недостаточно ясен. Он обладает широким спектром действия, относится к агонистам норадреналина.

Основные представители допаминергических антидепрессантов аминептин (сюрвектор), бупропион блокируют нейрональный захват допамина, оказывая тем самым преимущественно стимулирующее влияние на допаминергические системы.

Интерес к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) связан с серотониновой моделью депрессии. При этом препараты этой группы в целом адресуются к депрессивным состояниям невротического круга. СИОЗС обладают широким спектром клинических эффектов с выраженным анальгетическим, анксиолитическим, антипаническим действием, успешно применяются при лечении обсессивно-фобических и агрессивных синдромов. Спектр клинических синдромов, при которых доказана клиническая эффективность, достаточно широк: хронический болевой синдром, булимия, ожирение, алкоголизм, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, панические расстройства и др. Наряду с высокой антидепрессивной активностью существенным преимуществом антидепрессантов этого класса является низкая представленность собственных побочных эффектов. Возбуждение, инсомния - наиболее частые из них, можно купировать без отмены препарата назначением транквилизаторов. Вместе с тем этот класс препаратов способен вызывать специфические побочные эффекты, связанные с гиперстимуляцией серотониновой системы: желудочно-кишечные расстройства, снижение аппетита, нарушения половой сферы, тремор и повышение потоотделения. Наиболее серьезным осложнением терапии антидепрессантами, в том числе и СИОЗС, является достаточно редкий так называемый серотониновый синдром, который проявляется целым рядом симптомов: головокружение, артериальная гипертония, нарушения зрения, кардиоваскулярная недостаточность, тошнота, психомоторная активация, ажитация, миоклонии, гиперрефлексия, потливость, тремор, диаррея, изменения психического статуса. Выраженность осложнений колеблется от легких форм, купирующихся в течение 24 ч после отмены терапии, до тяжелых.

Одним из наиболее развивающихся направлений тимоаналептической терапии является возврат интереса к ингибиторам МАО в связи с созданием новых селективных препаратов - ИМАО типа А обратимого действия ("обратные ингибиторы"), отличающихся от традиционных меньшей токсичностью. К ним относятся пиразидол, моклобемид (аурорикс). ИМАО-А более эффективны в отношении атипичных депрессий с тревожно-вегетативной симптоматикой, панических атак с агорафобией. При этом положительный эффект ИМАО обратимого действия наблюдается на более ранних по сравнению с ТЦА этапах терапии. Другим их преимуществом является низкий риск зависимости. Основные перспективы использования ИМАО обратимого действия связывают с возможностью лечения расстройств, обнаруживающих коморбидность с депрессией - прежде всего тревоги с паническими расстройствами с агорафобией.

Клиническое применение антидепрессантов при хронических болевых синдромах

Пациенты с хроническими болевыми синдромами составляют одну из наиболее трудных с терапевтических позиций категорий. И практически у всех больных с хронической болью отмечаются аффективные расстройства, среди которых доминирующее положение занимает депрессия. Диапазон соотношений различных форм хронических болевых синдромов и депрессий крайне вариабелен. При этом, собственно, депрессивная симптоматика может быть и доминирующей. Однако чаще речь идет о существенном преобладании алгических феноменов, маскирующих депрессивные расстройства. В основе тесной сопряженности этих феноменов лежит, в частности, серотонинергическая дефицитарность, с чем и связана патофизиологическая обоснованность лечения антидепрессантами практически любой формы хронической боли. В целом эффективность лечения антидепрессантами при хронической боли достигает 75%. Практический опыт использования антидепрессантов разных классов свидетельствует об эффективности их при самых разных формах болевых синдромов: головные боли напряжения, мигрени, миофасциальные боли, радикулопатии и периферические невропатии, фибромиалгия, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные боли, кардиалгии, абдоминалгии. Выбор конкретного антидепрессанта в каждом случае определяется индивидуально. Однако здесь следует отметить некоторые особенности. Так, опыт тимоаналептической терапии при лечении хронической боли имеется в отношении ТЦА (амитриптилин, кломипрамин), СИОЗС (флуоксетин). При этом терапевтические дозы ТЦА, необходимые для купирования болевой симптоматики, используются в 2-3 раза ниже, чем для достижения антидепрессивного эффекта. А СИОЗС применяют обычно в стандартной дозе. Как правило, противоболевое действие антидепрессантов достигается по времени существенно быстрее (на 1-2-й нед), т.е. опережает антидепрессивный эффект.

Конкретные механизмы действия антидепрессантов при хронической боли до конца неясны. Наряду с опосредованным влиянием на механизмы формирования боли, следующим за тимоаналептическим эффектом, предполагается и собственно антиноцицептивный эффект антидепрессантов.

Спектр показаний к использованию антидепрессантов при хронических болевых синдромах в последнее время расширился в связи с развитием концепции "лекарственно-индуцированных" или "анальгетик-индуцированных" головных болей ("абузусные" головные боли), которые составляют основную часть хронических ежедневных головных болей (ХЕГ). Происхождение этого типа цефалгий связывают с ежедневным бесконтрольным и, как правило, неоправданным приемом анальгетиков или реже других препаратов с целью купирования, а чаще предупреждения возникновения головных болей. В итоге под воздействием хронического приема анальгетиков имеющиеся у пациентов первичные головные боли (мигрень, эпизодическая головная боль напряжения и др.) трансформируются клинически в ежедневные хронические цефалгии. Причем одним из обязательных условий этой трансформации является наличие депрессивных расстройств. ХЕГ среди всех форм головных болей является лидером по представленности эмоционально-аффективных, в том числе депрессивных нарушений, а также коморбидных расстройств. Исходя из этих представлений наряду с отменой препарата, являющегося "абузусным" фактором, основной удельный вес в лечении этих больных падает на тимоаналептическую терапию. При этом выбор, как правило, падает на ТЦА и СИОЗС, а правила проведения терапии те же, что при лечении хронических болевых синдромов вообще.

Клиническое применение антидепрессантов при органических и психогенных заболеваниях нервной системы

Паркинсонизм является наиболее частой формой органической депрессии в неврологической патологии, и наряду с клинической очевидностью ее (депрессия встречается у 30-90% больных паркинсонизмом) доказана и патогенетическая связь между этими состояниями. С этим фактом связан и отдельный аспект терапии паркинсонизма, а именно применение антидепрессантов. Использование ТЦА основано на их способности блокировать обратный захват дофамина в дофаминергических синапсах мозга и тем самым способствовать дофаминергической трансмиссии. Традиционным для лечения паркинсонизма является применение и другого класса антидепрессантов - ИМАО, среди которых в последнее время широко используется депренил (юмэкс) - селективный ИМАО типа В. Юмэкс способствует избирательному усилению только дофаминергической активности в мозге, не затрагивая норадренергические механизмы, чем и обусловлена его меньшая антипаркинсоническая активность. Несмотря на это, юмэкс широко используется в лечении паркинсонизма скорее благодаря его нейропротекторным свойствам и клинически значимой способности улучшать настроение, что является важной составной частью эффективности терапии.

В последние годы показано клиническое значение депрессии при целом ряде органических заболеваний нервной системы, в основе которых лежат качественно разные патогенетические механизмы: рассеянный склероз, дегенеративные заболевания (оливо-понто-церебеллярная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, стрионигральная дегенерация), боковой амиотрофический склероз, хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация и др. Оправданность применения антидепрессантов при органических депрессиях обусловлена не только способностью их влиять на собственно депрессивную симптоматику, но в ряде случаев и на неврологические проявления заболевания - двигательные, дистонические. При выборе антидепрессанта в этих случаях предпочтение отдается препаратам нового поколения с селективными механизмами действия.

Депрессивная симптоматика нередко развивается у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. Терапия постинсультных депрессий подразумевает комплексное использование препаратов ноотропного действия, транквилизаторов. Назначение антидепрессантов в этих случаях проводится в более отдаленных стадиях заболевания, когда наряду с регрессом неврологического дефекта у пациентов остается клинически значимой депрессивная симптоматика. В этих случаях оправдано применение малых антидепрессантов со сбалансированным или седативным действием (пиразидол, миансерин, азафен).

Особую терапевтическую проблему составляет лечение депрессий у больных пожилого возраста. Поскольку такие проявления, как нарушение концентрации внимания, апатия и нарушения памяти, являются основными для первичных депрессий в позднем возрасте. Эти депрессии носят