Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа
Полярность аффективного состояния является одной из фундаментальных категорий, которая клинически
отражает патогенетические особенности расстройства и как следствие определяет терапевтический выбор.
Известно, что депрессивный синдром в рамках биполярного расстройства имеет ряд характерных признаков. Психопатологически для него
типичны высокий уровень психомоторной заторможенности, специфическое ощущение "свинцовой тяжести в теле", гиперфагия с увеличением массы тела и
гиперсомния. Иными словами, такие депрессии близки к атипичным по DSM-IV. При биполярном аффективном расстройстве чаще возникают психотические депрессии.
Особую важность для определения сроков начала терапии имеет факт большей выраженности суицидальных тенденций. Такие больные более склонны к развитию
комор-бидных расстройств в виде формирования зависимости от психоактивных веществ. Инверсия аффекта с переходом в манию, гипоманию или смешанное
состояние, а также изменение типа течения с формированием континуальной смены коротких по длительности биполярных фаз (течение по типу быстрый цикл) являются
характерным исходом депрессивной фазы. Психофармакологические исследования убедительно показали, что реакция на антидепрессанты при депрессии такого рода
и других вариантах депрессий значительно различается. Трудности дифференциальной диагностики при инверсии аффекта из депрессии в смешанное
состояние, когда последнее ошибочно расценивают как ажи-тированную депрессию, часто приводят к ошибкам в терапевтическом выборе (G.Cassano и соавт, 1993).
Все эти особенности предъявляют определенные требования к разработке тактики и стратегии терапии как клинически проявленной фазы, так и расстройств
субклинического уровня и профилактики возникновения фаз в будущем. Как правило, монотерапия депрессий при биполярных расстройствах оказывается невозможной, что
еще более осложняет подбор лекарственных средств из-за необходимости учитывать проблемы интеракции препаратов.
Нормотимики
Специфической группой препаратов для лечения биполярного расстройства являются нормотимики.
Именно нор-мотимики применяют в качестве препаратов первого выбора для монотерапии как маниакальной, так и депрессивной фаз. Из этой группы наиболее
широко используются соли лития. Его противоманиакальная эффективность хорошо обоснована, подтверждается многочисленными испытаниями и признается подавляющим
большинством исследователей. Современные рекомендации по терапии биполярной депрессии называют литий как основной препарат, с которого следует начинать
лечение биполярной фазы любой полярности (A.Frances и соавт., 1998), хотя в отношении его антидепрессивной активности данные несколько менее доказательны.
В ходе двойного слепого плацебо-контролируемо-го исследования обнаружено, что литий в условиях монотерапии оказывается эффективным у 79% биполярных и только
у 36% монополярных пациентов (F.Goodwin и KJamison, 1990). Косвенным доказательством не только противомани-акальной, но и антидепрессивной
эффективности лития является тот факт, что при внезапной отмене препарата у 50% ранее стабильных больных в течение ближайших 3-4 мес развивается фаза не только
маниакальная, но и депрессивная (T.Suppes и соавт., 1991). Результаты другого сравнительного исследования лития с имипрамином показали, что литий менее
эффективен, чем имипрамин, у биполярных больных (RFieve и соавт., 1968), в то время как при исследовании смешанной группы моно- и биполярных пациентов
эффективность лития и имипрамина оказалась равной (Watanabe и соавт., 1975). Недостаточно эффективным литий оказался при лечении смешанных состояний и
расстройств, протекающих по типу быстрого цикла (RPrien, 1988; W.Potter, 1998).
Активность лития прямо зависит от его концентрации в крови.
На сегодняшний день оптимальной для получения антидепрессивного эффекта считается доза лития, достаточная для поддержания концентрации его в крови в
предела 0,6-0,8 ммоль/л (HAkiskal, 1989; AGelenburg и соавт., 1989, W.Potter, 1998). Однако в повседневной клинической практике такие дозы не всегда
достижимы из-за побочных эффектов и токсических реакций.
Ограниченность активности лития обратила интерес
исследователей на другую группу нормотимических препаратов - антиконвульсантов. Так, одним из наиболее активных средств этой группы в отношении биполярной
депрессии как в периоде терапии текущей фазы, так и в периоде поддерживающей терапии, считается карбамазепин (Костюкова, 1988). Особенно убедительно это
свойство препарл г л было доказано при изучении терапевтического ответа больных, резис-тентных к терапии солями лития, с тяжелыми депрессивными
расстройствами на момент начала терапии (RPost и соавт., 1983, 1986; 1998). Сходные данные были получены для другого антиконвульсанта - вальпроата натрия.
Результаты единичных исследований этого средства при биполярной депрессии также показали, что препарат обладает как актуальной антидепрессивной активностью,
так и профилактическим действием в отношении депрессивных фаз (E.McElroy и P.Keck, 1993; S.Montgomery, 1997). Однако сведения об активности вальпроата при
биполярной депрессии все еще недостаточны для того, чтобы сформировать обоснованное суждение о его преимуществах перед другими антиконвульсан-тами при
этих состояниях. В последние годы на передний план вышел еще один препарат группы антиконвульсантов -ламотритжин, первые результаты исследований которого
говорят об интересных перспективах его применения при биполярных расстройствах. Ламотритжин показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии
биполярной депрессии (J.Calabrese и соавт., 1997; P.Calabrese и соавт., 1999). Авторы, изучающие эффективность антиконвульсантов при биполярных расстройствах,
обращают внимания на то, что препараты, составляющие эту группу, имеют различные механизмы действия, вследствие чего неэффективность в отдельном
случае одного антиконвульсанта не говорит о том, что вся группа препаратов здесь не эффективна (W.Potter, 1998; E.McElroy и соавт., 1993). Так, те
больные, которые не отвечали на терапию карбамазепином, дали хороший терапевтический ответ на вальпроат натрия (RPost и соавт., 1996). Усиление
эффекта можно получить при использовании комбинации антиконвульсантов и солей лития. При течении биполярного расстройства по типу быстрого цикла была
показана существенно большая эффективность комбинации (в частности, лития с карбамазепином), чем каждого из препаратов в отдельности (KDenicoff и соавт.,
1997).
Антидепрессанты
Как уже было сказано, литий и другие нормотимики
являются препаратами первого выбора при лечении биполярной депрессии легкой и средней тяжести. Антидепрессанты добавляют к основной терапии в случае ее
недостаточной эффективности или значительной тяжести депрессивного состояния, когда немедленное купирование суицидальных идей и тенденций становится жизненно
важной задачей.
При выборе антидепрессантов для лечения депрессивной фазы биполярного аффективного расстройства необходимо решить несколько ключевых
вопросов:
- Естъ ли преимущества у препаратов с разными механизмами действия в отношении
их способности провоцировать инверсию аффекта?
- Меняется ли эффективность антидепрессантов и вероятность развития инверсии
аффекта при их комбинации с нормотимиками?
- Каков оптимальный режим дозирования?
- Какова оптимальная длительность поддерживающей терапии антидепрессантом после
депрессивной фазы, если больной находится на терапии нормотимиком?
Инверсия аффекта - специфический побочный эффект
антидепрессантов при лечении биполярной депрессии. Если при назначении антидепрессантов больным с монополярной депрессией это явление обнаруживается
менее чем в 1% случаев, то при биполярном течении, по некоторым данным, достигает 79,5% (R.Botlender и соавт., 1998). F.Goodwin и KJamison (1990) в
работе, обобщающей данные большого числа исследований по антидепрессивной терапии, отмечают, что показатели инверсии аффекта при отчетливом биполярном
течении (биполярное расстройство I no DSM-IV), попадают в рамки 24-70%. При биполярном расстройстве с преобладанием депрессий (биполярное расстройство II
по DSM-IV) частота инверсии аффекта на фоне терапии атиде-прессантами была незначительной и близкой к таковой у монополярных больных - не более 3%.
Терапевтическая инверсия аффекта имеет некоторое прогностическое значение как ранний признак формирования течения по типу "быстрый цикл"
(LAltshuler и соавт., 1995).
Существует широко распространенное мнение, что три-циклические антидепрессанты способны в большей степени вызывать инверсию
аффекта и индуцировать "быстрый цикл", чем антидепрессанты других групп (T.Wehr и соавт., 1979; B.Lerer и соавт, 1988; M.Peet, 1994; RBottlender
и соавт, 1998). Сравнительный анализ случаев инверсии аффекта у моно- и биполярных пациентов, получающих трицикличес-кие антидепрессанты, серотонинергические
ингибиторы обратного захвата (флюоксетин, флювоксамин, сертралин, пароксетин) или плацебо, показал, что у монополярных больных терапевтически
спровоцированный переход в манию или гипоманию на терапии трициклическими антидепрессантами происходит в 0,5% случаев, ингибиторами обратного захвата
серотонина в 0,7%, плацебо в 0,2%, в то время как у больных с биполярным течением эти показатели составляли 11,2; 3,7 и 4,2% соответственно (M.Peet,
1994). Ряд исследователей (T.Wehr и F.Goodwin, 1979; B.Lerer, 1980; G.Oppenheim, 1982; A.Kukopoulos 1983, 1985) указывают на то, что у 10-20%
больных биполярным расстройством при длительном применении высоких доз трициклических антидепрессантов происходит укорочение длительности депрессивной
фазы и интервалов между фазами, утяжеляются последующие маниакальные фазы, повышается вероятность развития течения по типу быстрого цикла. Однако все же
вопрос о способности трициклических антидепрессантов увеличивать вероятность инверсии аффекта остается до конца неясным. Существует ряд фактов, указывающих
на то, что этот процесс не зависит от терапии, а отражает естественное развитие болезни. Так, JAngst (1985), проанализировав показатель инверсии аффекта у
госпитализированных больных с 1920 по 1982 г., не обнаружил его роста после введения в широкую практику трициклических антидепрессантов (с середины 60-х
годов). Сходные данные были получены J.Lewis и G.Winokur (1982). Тем не менее в настоящий момент подавляющее большинство психиатров считают, что
трицикличес-кие антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве следует назначать только в случае значительной тяжести депрессивных расстройств
коротким курсом и в комбинации с литием или другими нормотимиками. Предпочтение отдается антидепрессантам, относящимся к группе ингибиторов обратного захвата
серотонина, или бупропиону(Препарат в России не зарегистрирован.), новому антидепрессанту с неясным механизмом действия. Результаты двойного
слепого сравнительного исследования флюоксетина и имипрамина показали, что флюоксетин оказался эффективным у 86% больных, в то время как имипра-мин - лишь
у 57% (T.Cohn и соавт, 1989)- Многие исследователи указывают на ингибиторы МАО (с предпочтением обратимых избирательных ингибиторов МАО, таких как
мокло-бемид) как на адекватный выбор при лечении биполярной депрессии (F.Quitkin и соавт, 1981; A.Stoll и соавт, 1994). Интересно отметить, что
именно эта группа антидепрессантов признана наиболее эффективной также в отношении сходной по клиническим признакам атипичной депрессии. Высокую эффективность
с низким показателем индукции инверсии аффекта показал бупропион (F.Goodwin и соавт, 1989; Ferris и соавт, 1993; A.Stoll и соавт, 1994). Этот препарат
оказался эффективен не только в отношении депрессий у больных с биполярным расстройство первого типа, но и у больных с биполярным расстройство второго
типа с течением по типу быстрого цикла (R.Haykal и соавт, 1990, G.Sachs и соавт, 1994). По данным сравнительных исследований, бупропион обладает
наименьшей из всех существующих антидепрессантов способностью провоцировать инверсию аффекта, а в случае, если развитие маниакального состояния все же
произошло, фаза протекает значительно легче и короче (A.Stoll и соавт, 1994). Накапливается все больше данных об особом месте в терапевтической схеме таких
состояний препаратов, механизм действия которых включает в себя блокаду альфа-2-адренорецепторов (W.Potter и соавт, 1998). В связи с этим изучение
новых антидепрессантов с норадренерги-ческой активностью, таких как миртазапин, может открыть новые возможности для лечения этой группы больных (G.Burrows и
соавт, 1997).
Специальных исследований, посвященных режиму дозирования и длительности поддерживающей терапии, не проводилось, в связи с этим
существующие рекомендации основываются на обобщении сведений из исследований отдельных препаратов и анализа повседневной практики. Предполагается, что
назначение субтерапевтических доз антидепрессантов не приводит к уменьшению вероятности инверсии аффекта или развития быстрого цикла, а лишь снижает
эффективность терапии, что в случае биполярных расстройств особенно опасно при большой суицидальной опасности этих состояний. Поэтому рекомендуется применять
те же дозы, которые показаны для лечения монополярной депрессии. В отношении титрования доз (постепенного наращивания с целью усиления эффекта) также нет
особенностей. Значительное отличие от подходов к терапии монополярной депрессии обнаруживается при анализе поддерживающей и профилактической терапии:
антидепрессанты при лечении биполярной депрессии применяют только в период клинически выраженных депрессивных симптомов, для поддерживающей и профилактической
курации используют только нормотимики (A.Frances и соавт, 1998).
Нейролептики
Как указывалось, случаи психотических депрессий
встречаются значительно чаще именно при биполярном течении аффективного расстройства. На сегодняшний день оптимальной схемой для лечения психотической
депрессии считается присоединение к нормотимику не только антидепрессанта, но и нейролептика (J.Nelson и C.Mazure, 1979)- В повседневной практике комбинацию
нейролептиков с нормотимиками в качестве поддерживающей терапии получают от20 до 30% пациентов, хотя для этого нет серьезных научных
оснований (F.Goodwin и K.Jamison, 1990). Более того, есть данные о том, что при биполярном течении аффективного психоза классические нейролептики могут
спровоцировать развитие депрессивной фазы (F.Goodwin и K.Jamison, 1990). Исследования атипичных нейролептиков (клозапина и олан-запина) показали их
активность в отношении депрессивных симптомов, возникающих в рамках шизофрении и шизоаф-фективных расстройств (Tollefson и соавт., 1998). Эти результаты
обратили на себя внимание исследователей, работающих в области терапии биполярного аффективного расстройства. Уже появились первые публикации (Puri и
соавт., 1995; R.Weisler и соавт., 1997; W.Glazer, 1997; C.Zarate и соавт., 1998), в которых представлены данные об активности клозапина и оланзапина в
качестве средств для лечения психотической депрессии при биполярном аффективном расстройстве. Число таких работ ограничено, но данных, представленных в них,
достаточно, чтобы говорить о перспективности дальнейших сравнительных исследований.
Взаимодействие препаратов в терапевтической схеме
Как следует из сказанного выше, для лечения
биполярных депрессий наиболее часто используют не монотерапию, а терапевтическую схему, включающую в себя как минимум 2-3 лекарственных
средства. В связи с этим учет возможных благоприятных и неблагоприятных последствий взаимодействий препаратов приобретает большое значение. Далее
приводятся некоторые данные о результатах взаимодействия препаратов, которые наиболее часто используют совместно в схемах лечения биполярной депрессии. Хотя
в подавляющем большинстве случаев больные хорошо переносят эти сочетания, описанные единичные случаи требуют внимания.
Сочетание антидепрессантов и солей лития. Усиление антидепрессивного эффекта при сочетании лития и антидепрессантов возможно за
счет влияния лития на систему вторичных мессенджеров (фосфатидилинозитид), G-протеина и кальциевых каналов. Кроме того, высказывалось предположение об
усилении серотонинергической нейротрансмис-сии под влиянием лития, что также может способствовать повышению антидепрессивной эффективности терапии.
Комбинация лития с трициклическими антидепрессантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотони-на обычно хорошо переносится больными. Описаны лишь
редкие случаи судорог при применении лития в дозе 900 мг в день и амитриптилина в дозе 300 мг в день, а также появления признаков кардиотоксического эффекта и
гипотиреоидизма при применении сочетания лития и трициклических антидепрессантов более полугода (D.Ciraulo и соавт., 1995). Существуют данные о
появлении признаков нейротоксического эффекта в виде тремора, мнестических нарушений, отвлекаемо-сти, дезорганизации мышления даже при нормальной
концентрации лития в крови и средних дозах амитриптилина. Серотониновый синдром (миоклонус, дрожь, тремор, диско-ординация движений, субфебрильная лихорадка)
был диагностирован у ряда больных на фоне сочетания лития и кло-мипрамина. Нейротоксические
признаки в виде атаксии, расстройства сознания и судорог в единичных случаях наблюдались при сочетании лития и ингибиторов обратного захвата серотонина
(D.Ciraulo и соавт., 1995).
Сочетание лития и карбамазепина. В большинстве случаев эта комбинация
хорошо переносится, однако у пациентов группы риска (с признаками нейротоксического действия лития или неврологическими