Болезнь Альцгеймера: симптоматология и терапия
Многие годы исследователи деменций основное внимание уделяли клинике и терапии
нарушений памяти и когнитивного дефицита и в меньшей степени нередко сопровождающим деменцию некогнитивным расстройствам, таким как различные
психотические симптомы и расстройства поведения. Однако уже при первом описании болезни Альцгеймера (БА) А.Alzheimer отметил наличие у пациентки не только
признаков афатоапрактоагностической деменции, но и слуховых галлюцинаций и бредовых идей ревности. По данным различных авторов, некогнитивные симптомы
часто сопровождают развитие процесса ослабоумия. Описывают широкий круг психотических феноменов: бредовые идеи, подозрительность, галлюцинации, аффективные
нарушения, а также различные поведенческие расстройства: агрессию, двигательное беспокойство, бродяжничество и др. Именно эти симптомы в большинстве случаев
вызывают беспокойство лиц, опекающих больного, и часто приводят к помещению пациента в психиатрические стационары и учреждения опеки. Известно, что
адекватное лечение подобных расстройств у больных с деменцией может облегчить уход за ними в домашних условиях и отсрочить госпитализацию. Поведенческие
нарушения представляют собой важную составляющую БА, что подтверждается значительным усилением внимания к этой проблеме, которое отмечается в последнее
десятилетие. Анализ публикаций последних лет показывает, что наиболее актуальны следующие вопросы: как часто встречаются поведенческие нарушения, и в том числе
психотические расстройства, у больных деменцией, как тесно они связаны с этиологией болезни, ее тяжестью или иными клиническими признаками заболевания.
До сих пор неясно, являются ли некогнитивные расстройства только следствием интеллектуального дефицита, связаны ли патогенетически продуктивные
психопатологические нарушения с нейрональными изменениями, вызывающими ухудшение когнитивных функций или же совершенно независимые патогенетические
механизмы несут ответственность за когнитивные и некогнитивные нарушения.
Таблица 1. Распределение больных по клиническим формам в соответствии с
МКБ-10
Диагностическая рубрика МКБ-10 |
Число больных |
|
абс. |
% |
|
Деменция при болезни Альцгеймера с ранним началом F00.0 |
5 |
31,2 |
Деменция при болезни Альцгеймера с поздним началом F00.1 |
1 |
6,3 |
Деменция при болезни Альцгеймера смешанного типа F00.2 |
10 |
62,5 |
По данным B.Reisberg и соавт., более чем у 50% больных БА на разных стадиях
заболевания отмечаются нарушения поведения. Частота отдельных психотических и непсихотических симптомов при БА оценивается по-разному. Так, по данным
J.Cummings и соавт. и E.Rubin и соавт., бредовые расстройства встречаются примерно у 30% больных БА. А.Burns и соавт., обследовав 178 больных БА,
выявили, что бредовые расстройства присутствовали у 16% больных в начале заболевания и только у 11% на протяжении 12 мес наблюдения. В этом же
исследовании было обнаружено, что у 13% больных БА выявляются зрительные, а у 10% – слуховые галлюцинации. Однако сведения о распространенности
галлюцинаторных расстройств при БА колеблются в весьма широких пределах от 3% до 49% (E.Rubin и соавт., 1982). Депрессивные симптомы, по мнению большинства
исследователей, наиболее часто встречаются у больных БА: у 63% больных, по данным А.Burns и соавт., и у 87% пациентов, по данным A.Merriam и соавт. Из
других непсихотических расстройств наиболее часто при БА выявляются такие поведенческие нарушения, как агрессия, встречающаяся с частотой от 20% до 65%,
и бродяжничество, регистрируемое у 26% пациентов (L.Teri и соавт., 1989).
Рис. 1. Выраженность некогнитивных нарушений у больных БА в группах респондеров
и нереспондеров по шкале BEHAVE-AD до начала терапии кветиапином.
Рис. 2. Динамика средних суммарных показателей выраженности некогнитивных расстройств в группах респондеров и нереспондеров у больных БА до и после окончания терапии кветиапином.
Рис. 3. Динамика средних суммарных показателей по шкалам MMSE и ADAS-cog. в группах респондеров и нереспондеров до и после окончания терапии кветиапином.
В ряде исследований была установлена достоверная обратная зависимость между
наличием у больных поведенческих нарушений и выраженностью когнитивных расстройств.
В некоторых работах была показана связь между некогнитивными
расстройствами у больных БА с изменениями определенных анатомических структур мозга. Так, J.Cummings и соавт. (1995) отметили связь между появлением бредовых
расстройств и вовлечением в нейродегенеративный процесс лимбической системы и базальных ганглиев. А.Burns и соавт. обнаружили, что у больных БА с бредовыми и
депрессивными нарушениями расширение боковых желудочков менее выражено по сравнению с больными, не имеющими таких расстройств. Установлено также, что у
больных с деменцией с агрессивным поведением наиболее выражена атрофия височных долей, а повышенная речевая активность коррелирует с расширением третьего
желудочка и атрофией лобных и затылочных долей. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали, что у больных с поведенческими
нарушениями затронуты паралимбические области лобной и височной коры. В частности, наличие апатии у больных БА коррелирует с большим снижением кровотока
в медиальной лобной области и в смежных лобных и височных областях по сравнению с больными БА без признаков апатии. У больных БА без поведенческих нарушений
выявляются билатеральные теменные изменения и менее выраженная патология лобных и передневисочных областей.
Таблица 2. Средние показатели (M±SD) выраженности некогнитивных расстройств в группах респондеров и нереспондеров у больных БА до и после лечения
кветиапином
Симптомы по шкале BEHAVE-AD |
Респондеры |
Нереспондеры |
||
до начала терапии | после окончания терапии | до начала терапии | после окончания терапии | |
Параноидные и бредовые восприятия |
2,9 ± 2,5 |
0,8 ± 1,2* |
3,2 ± 4,1 |
1,6 ± 2,1 |
Галлюцинации |
0,8 ± 1,0 |
0,1 ± 0,3* |
1,0 ± 1,2 |
0,4 ± 0,9 |
Нарушение активности |
3,2 ± 2,8 |
0,5 ± 0,7** |
2,2 ± 2,5 |
0,6 ± 1,3 |
Агрессивность |
3,2 ± 2,2 |
0,5 ± 0,9** |
3,6 ± 3,6 |
1,2 ± 1,3 |
Нарушение суточного ритма |
1,4 ± 0,7 |
0,6 ± 0,5** |
2,4 ± 2,3 |
1,0 ± 1,0 |
Аффективные нарушения |
1,8 ± 1,5 |
0,7 ± 0,8** |
3,0 ± 1,0 |
1,8 ± 0,4* |
Тревога и фобии |
2,5 ± 1,2 |
1,2 ± 0,8** |
4,0 ± 2,4 |
3,4 ± 2,3 |
Суммарная оценка |
15,9 ± 4,5 |
4,2 ± 2,0** |
18,8 ± 7,5 |
10,2 ± 3,2* |
Примечание. Различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии: *- p < 0,05; ** - p < 0,01. |
Лечение некогнитивных расстройств у больных БА является важным аспектом терапии
деменций, так как уменьшение поведенческих и психотических нарушений нередко улучшает и когнитивное функционирование больных, облегчает уход за ними в
домашних условиях, тем самым способствуя продлению догоспитального периода развития заболевания. Для терапии некогнитивных расстройств используют
различные группы психотропных препаратов: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства. Однако наиболее часто для коррекции
поведенческих нарушений у больных с деменцией используют нейролептики.
Применение нейролептиков при БА признается достаточно
эффективным. Они снижают агрессивность, беспокойство, тревогу, враждебность пациентов, однако из-за повышенной чувствительности к ним наиболее пожилых
больных их применение часто ведет к возникновению побочных эффектов и осложнений терапии.
К числу наиболее частых нежелательных эффектов нейролептической терапии у больных с деменцией, в том числе альцгеймеровского
типа, относятся экстрапирамидные побочные эффекты, сонливость, ортостатическая гипотензия, задержка мочи, запоры и когнитивное снижение, связанное с терапией
нейролептиками.
По данным W.M.Petrie и соавт., различные побочные явления отмечены у 90% больных, получавших нейролептическую терапию. R.Barnes и соавт.,
изучавшие сравнительную эффективность терапии локзапином и тиоридазином (сонапаксом) в сравнении с плацебо при лечении поведенческих расстройств у 56
больных БА и деменцией другой этиологии, отмечал побочные эффекты у 45% больных, пролеченных локзапином, и 33% больных – тиоридазином.
До сих пор не определены эффективные и безопасные дозы нейролептиков для пожилых больных с деменциями. Многие исследователи говорят о
предпочтительности использования низких доз нейролептиков. B.Reisberg и соавт. использовали различные дозы тиоридазина (от 10 до 250 мг/сут) для лечения
поведенческих нарушений у больных БА. Более чем у половины больных (55,6%) был отмечен достоверный позитивный эффект (при средней дозе тиоридазина 55 мг/сут).
Однако при этом побочные эффекты отмечались почти у половины больных, включенных в исследование, наиболее часто встречались повышенная сонливость,
сухость во рту и экстрапирамидные расстройства.
Даже относительно непродолжительное применение у больных с
деменцией альцгеймеровского типа большинства известных нейролептиков, трицеклических антидепрессантов и бензодиазепинов сопровождается
антихолинергическими эффектами, приводящими к усилению когнитивных нарушений, вызванных дегенеративным процессом в холинергических нейронах.
Таким образом, по мнению большинства исследователей, самым большим недостатком традиционных нейролептиков является развитие серьезных
побочных явлений и осложнений терапии у большого числа больных пожилого возраста. Упомянутые побочные эффекты в свою очередь осложняют течение
основного заболевания, приводя к усилению когнитивных расстройств и аффективных нарушений, что сопровождается утяжелением социальной дезадаптации больных.
Поиск психотропных средств, имеющих минимальные антихолинергические эффекты, представляется особенно актуальной задачей
применительно к лечению поведенческих и психотических расстройств у больных БА. Поэтому появление нового поколения атипичных антипсихотических препаратов
вносит значительный вклад в совершенствование современной антипсихотической терапии деменций. Атипичные нейролептики имеют значительное преимущество перед
традиционными, поскольку в клинически эффективных дозах практически не вызывают экстрапирамидных побочных явлений. Атипичные нейролептики воздействуют на более
широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения, возбуждение, враждебность и собственно психотическую симптоматику,
развивающуюся при различных формах деменций. Более важным является то, что в терапевтических дозах они практически не вызывают экстрапирамидных и
нейроэндокринных побочных эффектов.
В настоящее время в России зарегистрированы такие атипичные
антипсихотики, как рисперидон (рисполепт), оланзепин (зипрекса) и квеатипин (сероквель). Проведенные в последние годы зарубежные мультицентровые исследования
по лечению этими препаратами психотических и поведенческих расстройств у больных деменциями различного генеза подтвердили их высокую эффективность и
низкую частоту вызываемых ими побочных эффектов.
Эффективность рисперидона при лечении психотических и
поведенческих расстройств у пожилых больных с деменцией оценивалась в двух зарубежных мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях. В первое
исследование продолжительностью 12 нед были включены 625 госпитализированных больных БА (составивших 73% от общей когорты больных), сосудистой деменцией
(15%) и сочетанной деменцией (12%). На этой когорте больных проведено плацебо-контролируемое исследование с использованием различных доз рисперидона
(0,5, 1 и 2 мг/сут). Оценку состояния пациентов проводили по шкале BEHAVE-AD. К моменту окончания терапии статистически достоверные различия в редукции
психотических и поведенческих расстройств (по сравнению с группой больных, получавших плацебо) были получены только в группе пациентов, получавших
рисперидон в дозе 1 и 2 мг/сут. Побочные явления, такие как сонливость, периферические отеки, экстрапирамидные симптомы, отмечались чаще у больных,
получавших большие дозы рисперидона.
Второе мультицентровое исследование эффектов было проведено
на группе 344 больных с деменцией различного генеза. Эффективность рисперидона (в дозе от 0,5 до 4 мг/сут) оценивали в сравнении с аналогичными дозами
галоперидола и плацебо. Редукция некогнитивных расстройств (психотического и непсихотического уровня) на момент окончания терапии оказалась достоверно выше
у больных, получавших рисперидон. Достоверных различий в появлении экстрапирамидных симптомов в группах больных, получавших плацебо (у 11%) и
рисперидон (у 15%), не было установлено, тогда как в группе больных, леченных галоперидолом, они встречались достоверно чаще (у 22%).
Последним препаратом из введенных в практику атипичных антипсихотиков является кветиапин (сероквель). Кветиапин представляет собой
производное дибензодиазепина с широким диапазоном аффинитета к различным подтипам рецепторов центральной нервной системы. Наибольшее сродство кветиапина
отмечается к 5-НТ2