Современные представления о болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (синоним – деменция альцгеймеровского типа) представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, а также типичным набором нейропатологических признаков.

Этиология и патогенез
Несмотря на огромный объём накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах болезни Альцгеймера, необходимо признать, что этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной. В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенности болезни вполне вероятно, что речь идет об этиологически различных формах деменции альцгеймеровского типа, которые развиваются по общим или даже только по частично совпадающим патогенетическим механизмам, приводят к эквифинальным последствиям в виде общего стереотипа развития болезни, сходства клинической и нейроморфологической феноменологии.
Установлено, что болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм. На основе данных близнецового анализа, изучения характера наследования и результатов анализа генов, вовлеченнных в болезнь Альцгеймера (А.Roses и соавт., 1992; Е.И.Рогаев, 1999), определен вклад генетических факторов в патогенез различных клинических форм заболевания. Для семейных форм с ранним началом болезни (условно до 65 лет, но чаще в возрасте 40–55 лет) характерен аутосомно-доминантный характер наследования, при котором причиной развития болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) патологии, объединяемой в настоящее время под рубрикой болезни Альцгеймера. При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный (с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других). По мнению специалистов (Е.И.Рогаев, 1999), так называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с болезнью Альцгеймера, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако патогенная экспрессия генетической аномалии у них находится под влиянием других генов и/или средовых факторов.
Недавние исследования в области молекулярной генетики болезни Альцгеймера привели к идентификации трех генов, ответственных за развитие семейных (т.е. наследственно-обусловленных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (b-АРР); на 14-й – ген-пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме – пресенилин-2 (PSN-1).
Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3–5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Наследование в этих семьях происходит по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60–70% всех ранних (пресенильных) случаев семейной формы болезни Альцгеймера (Н.Н.Рязанская и соавт., 1999). Установлено, что мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены к настоящему времени только в итальянских семьях и в семьях поволжских немцев. Мутации в гене PSN-1 характеризуются полной пенетрантностью и обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет. Мутации в гене PSN-2 характеризуются неполной пенетрантностью, они вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм болезни Альцгеймера.
Роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических случаев поздней болезни Альцгеймера (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока остается невыясненной.
Параметры, применяемые в дифференциации основных клинических форм болезни Альцгеймера

Функции генных мутаций и их роль в пусковых механизмах болезни еще недостаточно ясны. Обнаружено, что некоторые мутации в гене белка-предшественника b-амилоида
(b-АРР) ответственны за увеличение продукции b-амилоида, из которого формируются так называемые сенильные или амилоидные бляшки, представляющие собой один из двух главных нейроморфологических феноменов заболевания. Полагают, что отложения b-амилоида в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в экстрацеллюлярных пространствах коры головного мозга обладают нейротоксичностью и ответственны за развитие дегенеративных изменений в близлежащих нейронах.
Сам по себе b-амилоид представляет собой продукт физиологического протеолитического разрушения высокомолекулярного белка b-АРР. Однако лишь вызванная мутациями в гене b-АРР гиперпродукция b-амилоида или удлинение его молекулы за счет присоединения двух дополнительных аминокислот приводит к патологическому процессу усиленного образования амилоидных бляшек, поскольку удлиненные пептиды агрегируют значительно чаще, чем более короткие их формы.
Идентифицированный недавно e4-изоморфный вариант гена аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время главным генетическим фактором риска подверженности поздней болезни Альцгеймера.
АроЕ – белок с множественными функциями, который экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а в глиальных клетках. АроЕ участвует в процессах регенерации при повреждениях центральной нервной системы. Получены доказательства участия АроЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе (J.Porier и соавт., 1993). Показана взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического дефицита при болезни Альцгеймера: снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля e4 гена АроЕ (J.Porier и соавт., 1998).
Непосредственные молекулярные механизмы, взаимодействующие с продуктами пресенилинов, АРР или АроЕ, еще ждут исследования на адекватных клеточных моделях или моделях трансгенных животных. Тем не менее несомненно, что все открытые генетические аномалии так или иначе влияют на процессы, связанные с нарушениями в амилоидных превращениях, которые приводят к образованию нейротоксических амилоидных бляшек.
Признание найденных генетических мутаций этиологическими факторами, по крайней мере части случаев болезни Альцгеймера, основано на предположении о том, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов.
Однако морфометрическое изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции альцгеймеровского типа, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и утратой синапсов (E.Masliah и соавт., 1994; E.Masliah, 1995).
По мнению H.Braak и Е.Braak (1996), возможно, патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейрофибриллярные клубки. Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции (H.Braak, E.Braak, 1991, 1996; L.Berg и соавт., 1993).
Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе (R.Terry, 1994). Было изучено, каким образом утрата синапсов в различных морфофункциональных структурах мозга коррелирует с клиническими проявлениями заболевания. На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие деменции при болезни Альцгеймера прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга (E.Masliah, R.Terry, 1993).
Выполненные к настоящему времени многочисленные нейрогистологические и нейрохимические исследования аутопсийного мозга больных с деменцией альцгеймеровского типа позволили установить несколько каскадов биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез заболевания: нарушение процессов фосфорилирования белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к описанным выше структурным изменениям, которые лежат в основе нейрональной дегенерации и сопровождаются развитием деменции.
Предположение о возможной каузальной роли самого фактора старения в развитии первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к нейрональной гибели, а на клиническом уровне – к развитию деменции, хорошо согласуется с установленными в эпидемиологических исследованиях данными об экспоненциальной зависимости частоты сенильной деменции альцгеймеровского типа от возраста. Помимо связанных со старением нарушений церебрального метаболизма глюкозы, на фоне старения происходит усиление свободнорадикальных процессов, что вносит свой вклад в цепочку патологических событий, характерных для нейрональной патологии при болезни Альцгеймера.
Показано, что при старении ослабляется контроль над свободнорадикальными процессами, в частности из-за недостаточности a-токоферола или экзогенного повреждения природных антиоксидантных систем в организме. Результатом этих изменений является активация процессов перекисного окисления липидов, что способствует накоплению в организме свободных радикалов – молекул, которые в свою очередь могут вызывать необратимые повреждения как на уровне клетки, так и в организме в целом. В частности, активация процессов перекисного окисления липидов приводит к изменению структурной организации мембран (фосфолипидного состава, микровязкости и йонной проницаемости), нарушению функций мембраносвязаных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и вследствие этого – к клеточному энергетическому дефициту.
При нормальном старении все эти параметры нерезко ухудшаются по мере увеличения возраста, но в неблагоприятных условиях, например при стрессе или церебральной ишемии, темп возрастного снижения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения энергетического обмена в мозге резко увеличивается.
В этом смысле само по себе старение может выступать не только в роли фактора риска, а, возможно, даже и в роли единственного этиопатогенетического механизма в развитии большинства поздних форм болезни Альцгеймера, т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа.

Диагностика и классификация
В соответствии с диагностическими рекомендациями, разработанными международными экспертными группами, в том числе NINCDS-ADRDA (G.D.McKhan и соавт., 1984), DSM-IV (APA, 1994), CERAD (M.Gearing и соавт., 1995), и утвержденной ВОЗ Международной классификацией болезни 10-го пересмотра прижизненный диагноз болезни Альцгеймера основан на присутствии следующих облигатных признаков:
1. Наличие синдрома деменции.
2. Развитие множественного дефицита познавательных функций, который определяется сочетанием расстройств памяти с ухудшением запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации и присутствием признаков по крайней мере одного из следующих когнитивных нарушений: афазии (нарушение речевой функции), апраксии (нарушение способности к выполнению двигательной активности, несмотря на ненарушенные моторные функции); агнозии (невозможность распознавать или идентифицировать объекты, несмотря на сохранное сенсорное восприятие); нарушений собственно интеллектуальной деятельности, т.е. планирования и программирования деятельности, абстрагирования, установления причинно-следственных связей и др.
3. Нарушения как памяти, так и когнитивных функций должны быть выражены настолько, чтобы вызывать снижение социальной или профессиональной адаптации больного по сравнению с ее прежним уровнем.
4. Течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием нарушений когнитивных функций.
5. Отсутствуют данные клинического или специальных параклинических исследований, которые могли бы указать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций обусловлены каким-либо другим заболеванием или повреждением центральной нервной системы (например, церебрально-сосудистым заболеванием, болезнью Паркинсона или Пика, хореей Гентингтона, субдуральной гематомой, гидроцефалией и др.), системным заболеванием, о котором известно, что оно может вызывать синдром деменции (например, гипотиреоидизм, недостаточность витамина В12 или фолиевой кислоты, гиперкальциемия, нейросифилис, ВИЧ-инфекция, тяжелая органная недостаточность и др.) или состоянием интоксикации (в том числе медикаментозной).
6. Признаки перечисленных когнитивных нарушений должны выявляться вне состояний помрачения сознания.
7. Анамнестические сведения и данные клинического исследования исключают связь выявляемых расстройств когнитивных функций с каким-либо другим психическим заболеванием (например, с депрессией, шизофренией, умственной отсталостью и др.).
Применение перечисленных диагностических критериев позволило повысить точность клинической диагностики болезни Альцгеймера до 90–95% (K.A.Jellinger, C.Bancher,1994), однако достоверное подтверждение диагноза возможно только с помощью данных нейроморфологического, как правило, посмертного, исследования головного мозга.
Нейроморфология болезни Альцгеймера, к настоящему времени детально изученная, характеризуется рядом типичных признаков, к числу которых относятся следующие: атрофия вещества головного мозга, утрата нейронов и синапсов, грануловакуолярная дегенерация, глиоз, сенильные (нейритические) бляшки и нейрофибриллярные клубки, а также амилоидная ангиопатия. Однако только два из них – сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки – рассматриваются как ключевые нейроморфологические феномены заболевания и имеют диагностическое значение.
Современная классификация болезни Альцгеймера основана на возрастном принципе. В соответствии с МКБ 10 (1992) выделяются две ее формы: 1) болезнь Альцгеймера с ранним, т.е. до 65 лет, началом (синонимы: тип 2 болезни Альцгеймера, пресенильная деменция альцгеймеровского типа). Эта форма соответствует классической болезни Альцгеймера и в литературе иногда обозначается как "чистая" (pure) болезнь Альцгеймера; 2) болезнь Альцгеймера с поздним, т.е. после 65 лет, началом (синонимы: тип 1 болезни Альцгеймера, сенильная деменция альцгеймеровского типа).
Предусмотрено, кроме того, выделение атипичной болезни Альцгеймера или деменции смешанного типа, т.е. сочетание проявлений, характерных для болезни Альцгеймера и сосудистой деменции.
По существу тот же хронологический принцип заложен и в широко принятом в настоящее время за рубежом Американском диагностическом и статистическом руководстве 4-го пересмотра – DSM IV (АРА,1994), где рубрика "болезнь Альцгеймера" именуется деменцией альцгеймеровского типа.
Приведенная классификационная схема, основанная в основном на формально возрастном и отчасти феноменологическом критерии, несомненно, отличается простотой и удобством для использования в практической медицине. Однако она вряд ли может считаться удовлетворительной с точки зрения этиологически и (или) патогенетически ориентированного подхода.
В этом отношении более адекватной представляется классификация шведских исследователей (C.G.Gottfries, 1993), предусматривающая выделение патогенетически различных форм болезни: семейной, т.е. наследственно-обусловленной формы пресенильной болезни Альцгеймера; сенильной деменции альцгеймеровского типа; атипичной болезни Альцгеймера с преобладающей лобно-долевой дегенерацией