Основные этапы оптимизации фармакотерапии эндогенных депрессий

С конца 50-х годов XX века начался синтез и внедрение в практику нового класса психотропных средств, специфическое действие которых было направлено на устранение симптомов депрессии. Они получили название антидепрессантов и быстро заняли ведущее место в лечении депрессивных состояний, обнаружив высокий терапевтический эффект у 70% больных [1]. С тех пор ведется постоянный поиск путей усовершенствования антидепрессантов, разработка препаратов, обладающих существенными клиническими преимуществами перед уже известными психофармакологическими средствами. Идеальным антидепрессантом считали препарат, который мог бы сохранять свою эффективность независимо от выраженности депрессии и обладать хорошим профилем переносимости. Эти свойства антидепрессантов определяют направление их выбора при лечении больных депрессией и аргументируют положительный ответ на десятилетиями обсуждаемый в литературе вопрос, нужны ли новые антидепрессанты [2].
Начавшийся с конца 50-х годов XX столетия синтез антидепрессантов (тимоаналептиков) дал психиатрии психотропные средства, основным свойством которых является способность воздействовать на пониженное настроение, устранять витальную депрессию и повышать психомоторную активность депрессивных больных. Спектр психотропной активности антидепрессантов включает помимо общего собственно антидепрессивного действия также седативный (или анксиолитический) и/или стимулирующий (активирующий) эффекты, которые в совокупности и определяют особенности терапевтической активности каждого из антидепрессивных препаратов, подразделяя их соответственно на антидепрессанты-седатики и антидепрессанты-стимуляторы.
Направленный синтез антидепрессантов с самого начала был связан с представлением об участии биогенных аминов и их метаболитов в патогенезе эндогенных депрессий. Среди них основное значение придается нарушению обмена и дефициту в синапсах головного мозга норадреналина и серотонина.
Трициклические по химическому строению антидепрессанты (ТСА или ТЦА), синтезированные одними из первых среди представителей этого класса соединений, получили наиболее широкое распространение в психиатрической практике и на сегодняшний день традиционно рассматриваются как основные в антидепрессивной терапии. Терапевтическое действие ТСА связывается с их способностью потенцировать эффекты норадреналина и серотонина, активировать норадренергические и серотонинергические процессы, компенсируя недостаток указанных моноаминов.
Таблица 1. Взаимоотношение положительного эффекта "атипичных" антидепрессантов с синдромальной характеристикой состояния (% больных)

Таблица 2. Основные показатели терапевтического действия антидепрессантов разных групп

Таблица 3. Частота "общего" и "значительного" эффекта антидепрессантов разных групп с учетом типа депрессии, % больных

Таблица 4. Метанализ результатов двойного слепого сравнительного исследования милнаципрана с ТСА- и SSRL-препаратами (данные M.Briley и Ch.Moret, 1997)

ТСА являются большими антидепрессантами и подразделяются на антидепрессанты-седатики и антидепрессанты-стимуляторы. Представителями антидепрессантов-седатиков являются амитриптилин, тримипрамин (сюрмонтил, герфонал), доксепин (синекван). Они обладают высоким тимоаналептическим действием, которое сочетается с выраженным седативным и антитревожным. Такой спектр их антидепрессивной активности позволяет применять их при разных типах эндогенных депрессий различной тяжести. Но особенно они показаны при тревожных и ажитированных депрессиях, в том числе и с нарушением сна. Они не вызывают обострения психотической симптоматики, назначаются 2–3 раза в день, в том числе и на ночь. ТСА-стимуляторы – имипрамин (мелипрамин), дибензепин (новерил), дезипрамин (пертофран, петилил), кломиарамин (анафранил, гидифен) – обладают способностью устранять витальный депрессивный аффект и активизировать заторможенную идеаторную и моторную деятельность. В то же время они могут обострять проявления тревоги, бреда и галлюцинаций, усиливать или вызывать нарушения сна. Поэтому основным показанием к их назначению являются разной глубины классическая меланхолическая и заторможенная депрессии. Они рекомендуются к применению только дважды в день (утром и днем) и не назначаются вечером и на ночь.
Побочные эффекты ТСА обусловлены холинолитическим эффектом воздействия на вегетативную нервную систему, они нередко осложняют терапию эндогенных депрессий, приводя к ее отмене.
ТСА-соединения относятся к антидепрессантам I поколения, но амитриптилин и имипрамин используются вплоть до настоящего времени как эталонные при сравнительном исследовании психотропной активности новых групп антидепрессантов.
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) также представляют антидепрессанты I поколения, но в настоящее время используются ограниченно, так как, не имея преимуществ по силе тимоаналептической активности перед ТСА-стимуляторами, они обладают выраженной токсичностью с токсическим влиянием на печень и свойством вызывать реакции несовместимости с рядом медикаментов и пищевых продуктов (эфедрин, адреналин, мезатон, морфий, резерпин) и пищевых продуктов (сыры, томаты, бобовые, копчености, мясо, дрожжи, сельдь, сливки, пиво, вина) вплоть до летального исхода. Наибольшее распространение в психиатрии получили ниаламид (нуредал), индопан, транилцикронил (трансамин), фенелзин (нардил). В спектре их психотропной активности тимоаналептический эффект представлен умеренно и сочетается с выраженным стимулирующим. Основным показанием к их назначению могут служить заторможенные и адинамические депрессии, в том числе резистентные к другим видам антидепрессивной терапии. Они ведут к обострению психотической симптоматики. Недопустимо сочетание ИМАО друг с другом, с ТСА и тетрациклическими антидепресантами, с психостимуляторами. При переходе к терапии несовместимыми препаратами до и после назначения ИМАО необходим перерыв в лечении не менее 2 нед.
Опыт использования ТСА и ИМАО показал, что в ряде случаев (около 30%) они оказались неэффективными [1] или же давали выраженные побочные эффекты комполитического свойства, усугубляя тем самым болезненное состояние пациентов. Это, естественно, потребовало расширения арсенала антидепрессантов и обосновало поиск оптимально эффективных по индивидуальным показаниям тимоаналептиков. Поэтому, начиная с 60-х годов, внимание психиатров все более стали привлекать вновь синтезированные соединения, обозначаемые в специальной литературе как новые "атипичные" антидепрессанты, известные также как антидепрессанты II поколения. Они отличались от предшествующих по химической структуре (преимущественно это были би- и тетрациклические соединения) и механизмам действия (не влияли на обратный захват моноаминов).
Проведенное сопоставление результатов лечения эндогенных депрессий при нозологически разных диагнозах выявило несколько большую эффективность ТСА ("типичных") по сравнению с "атипичными" при клинически более тяжелых депрессивных состояниях [3]. Лечебный же эффект "атипичных" антидепрессантов был наибольшим при относительно неглубоких депрессиях – неврозоподобной, адинамической (астенической) сенестоипохондрической, психопатоподобной и в меньшей мере – при классических эндогенных депрессивных синдромах.
Такая тенденция подтверждается данными о большей эффективности "атипичных" антидепрессантов по сравнению с "типичными" при относительно легких депрессиях (у 73,5% больных против 39,0%), тогда как при лечении тяжелых (развернутых) депрессий новые антидепрессанты значительно уступали "типичным" (47,9 и 80,0% терапевтически эффективных больных соответственно). Эти данные представлены в табл. 1. Оказалось также, что "атипичные" антидепрессанты существенно отличаются и по спектру антидепрессивного действия, в котором собственно тимоаналептический компонент проявляется в меньшей мере, чем стимулирующий (активирующий) и седативный (анксиолитический). Оказалось, что эти препараты нельзя однозначно отнести ни к препаратам-стимуляторам, ни к препаратам седативного действия. Одновременное сочетание всех трех компонентов воздействия на основные депрессивные симптомы дало основание ряду авторов говорить о "биполярном" или "балансированном" действии некоторых из них, что и определило предпочтительный ряд депрессивных синдромов для лечения "атипичными" антидепрессантами и обусловило особенности методики их назначения – 3 раза в день, включая вечерний прием. Терапевтическое улучшение проявлений депрессии при лечении "атипичными" антидепрессантами обнаруживается значительно быстрее, в среднем на 3–4-й дни приема препаратов, тогда как при использовании ТСА признаки отчетливого улучшения регистрировались в большинстве случаев к 6–7-му дню терапии. Несмотря на сравнительно большую частоту холинолитических побочных эффектов (в среднем у 21,2 и 16,2% больных соответственно), наиболее тяжелые из них (мышечная слабость, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, задержка мочеиспускания, острая спутанность) чаще сопровождают терапию "типичными" антидепрессантами.
Из "атипичных" антидепрессантов II поколения на практике получили распространение мапротилин (лудиомил), а также вилоксазин (вивалан, эмовит),