Циталопрам: применение у пожилых пациентов
Распространенность депрессивных расстройств у лиц пожилого возраста оценивается в 12–15% [1]. По оценкам Гериатрического психиатрического
союза число больных депрессией в этой возрастной группе в США приближается к 6 млн [2].
При обследовании 1070 произвольно отобранных лиц в возрасте 65 лет и старше, проживающих в Ливерпуле (Англия), обнаружено, что
распространенность клинических случаев депрессии составляла 11,3%; еще в 10,7% наблюдений отмечали субсиндромальные расстройства [3]. Большая депрессия у
пожилых больных отмечена реже, чем вторичная или малая депрессия. Как сообщается, показатель малой депрессии достигает 50% [1, 4, 5].
Вероятность раннего рецидива после первого депрессивного эпизода увеличивается с возрастом [6, 7]. Вероятность же полного выздоровление
после эпизода большой депрессии в пожилом возрасте снижается, и резидуальные симптомы могут персистировать даже при уменьшении степени их выраженности [8].
Согласно имеющимся данным, у 40–50% пациентов с болезнью Альцгеймера выявляются признаки пониженного настроения, а у 10–20% – текущие
депрессивные расстройства клинической выраженности [9]. Reifler и соавт. [10] обнаружили сопутствующую депрессию примерно у 25% из 103 гериатрических
амбулаторных больных с деменцией (по DSM-III). В последующем исследовании Reifler и соавт. [11] установили, что 31% из 131 пациента (средний возраст 77
лет) с деменцией альцгеймеровского типа удовлетворяли критериям DSM-III для большого депрессивного расстройства при первоначальном обследовании. Пожилые
больные с определенными соматическими заболеваниями, такими как рак, сосудистое поражение ЦНС и болезнь Паркинсона, обнаруживают большую распространенность
большой и малой депрессии, чем остальные лица рассматриваемого возраста [12–14].
К сожалению, использование антидепрессантов в этой возрастной
группе было изучено лишь в нескольких контролируемых клинических исследованиях. В результате в руководства по применению антидепрессантов у пожилых лиц
экстраполируются данные, первоначально полученные у больных депрессией юношеского и среднего возраста [16].
Недостаточно полное выявление, неправильная диагностика и лечение депрессий в пожилом возрасте – скорее правило, чем исключение [2, 17,
18]. Одна из причин этого кроется в том, что депрессия часто маскируется или провоцируется коморбидными соматическими заболеваниями, медикаментозными
средствами или алкоголем [1]. Например, депрессию часто "просматривают" у пожилых пациентов с когнитивными расстройствами [1, 2, 10]. Возможно, такие
больные просто не могут дать о себе точных анамнестических сведений [18]. У пожилых больных, страдающих депрессией, вероятны затруднения с распознаванием и
описанием собственных депрессивных симптомов [19], при этом они могут испытывать страх, что у них диагностируют старческое слабоумие, если они
пожалуются на замедленное мышление или ухудшение памяти. В общем они более склонны сообщать о соматических, а не о психических симптомах [17, 18]. Пожилые
больные, члены их семьи и даже некоторые врачи могут рассматривать депрессию в качестве нормального проявления процесса старения или нормальной реакции на
многочисленные утраты, связываемые со старостью (например, смерть любимых, утрата работы).
В настоящее время значительно возрастает популярность использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при
лечении депрессий в пожилом возрасте. Это происходит потому, что этот класс антидепрессантов вызывает меньшее число неблагоприятных, а иногда и опасных
побочных эффектов, присущих трициклическим антидепрессантам (ТЦА), среди которых связанные с антихолинергическим действием задержка мочеиспускания,
запоры, спутанность сознания, а также кардиотоксичность, ортостатическая гипотензия, потенциальная летальность при передозировке [19]. Среди СИОЗС
циталопрам – особенно привлекательный антидепрессант для пожилых пациентов с депрессией. Впервые он был разрешен к применению в Дании в 1989 г. и в
настоящее время является одним из наиболее широко используемых антидепрессантов в большинстве европейских стран и США.
Настоящая публикация представляет собой обзор исследований фармакологического профиля, эффективности, безопасности и переносимости
циталопрама, а также нескольких работ, специально посвященных применению этого антидепрессанта у пожилых больных депрессией.
Фармакодинамические и фармакокинетические особенности
Химическая
структура циталопрама, производного бициклического изобензофурана, не имеет аналогов среди других антидепрессантов. Мощный и наиболее селективный из всех
имеющихся в настоящее время СИОЗС циталопрам практически не оказывает влияния на обратный захват норадреналина, дофамина и ГАМК, а также на рецепторы других
нейромедиаторов. Поскольку основные метаболиты циталопрама обладают такой же селективностью и обнаруживаются в плазме крови в невысоких концентрациях, они
практически не влияют на биохимическую активность циталопрама [22, 23, 27, 28].
Слабый аффинитет циталопрама к другим рецепторам
(гистаминовым, ацетилхолиновым, дофаминовым, альфа-адренорецепторам и др.) и ферментативным системам отличает этот препарат от ТЦА и, в несколько меньшей
степени, от других СИОЗС [25]. Эта особенность объясняет, почему рассматриваемый антидепрессант практически не вызывает антихолинергических и
кардиотоксических побочных эффектов, свойственных ТЦА [23].
Результаты исследования фармакокинетики циталопрама у 8
здоровых испытуемых в возрасте от 23 до 34 лет демонстрируют, что антидепрессант абсорбируется быстро и почти полностью, независимо от приема
пищи. Высокая биодоступность (в среднем 80%) циталопрама свидетельствует о том, что метаболизм первого прохода у препарата ограничен. После перорального приема
больными 50 мг антидепрессанта его максимальная концентрация в плазме крови достигалась уже через 2–4 ч. У большинства пациентов при регулярном пероральном
приеме препарата его стабильная концентрация в плазме крови устанавливалась в пределах 1–2 нед. Эта концентрация была линейно связана с используемой дозировкой
[27, 32]. Такая прямая зависимость уменьшает риск потенциально возможных непропорциональных изменений свойств антидепрессанта, связанных с колебаниями
его концентрации, которые в свою очередь могут быть обусловлены ингибированием обратного захвата серотонина или взаимодействием со специфическими ферментами –
цитохромами P-450 (ЦТХ) [33].
Эффективность у пожилых пациентов
Хотя данные об эффективности циталопрама и других СИОЗС при лечении депрессии и других
эмоциональных расстройств у молодых пациентов весьма обширны, сведения о клинической активности этих антидепрессантов у пожилых ограничены [34]. В
скандинавском исследовании Nyth и Gottfries [35], выполненном в 1990 г., исследователи использовали комбинированную методику (двойную слепую и открытую),
чтобы сравнить результаты лечения циталопрамом и плацебо симптомов деменции у пожилых больных. Это исследование не разрабатывалось специально для оценки
эффективности СИОЗС при депрессии, но результаты первоначального тестирования пациентов с помощь шкалы оценки депрессии Монтгомери–Асберга (MADRS)
показывают, что у большинства из обследованных отмечались симптомы легкой депрессии. Изучалась эффективность лечения 89 больных (средний возраст 77,6
года) болезнью Альцгеймера среднетяжелого течения, старческой деменцией альцгеймеровского типа или сосудистой деменцией. Пациентов с тяжелой деменцией
в исследование не включали. Тяжесть психической патологии оценивали с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI), а выраженность симптомов ухудшения
или улучшения состояния – посредством Гериатрической оценочной шкалы Gottfries-Brane-Steen (GBS) и MADRS. В целом результаты свидетельствуют о том,
что после 4-недельного курса лечения пациентов с болезнью Альцгеймера или старческой деменцией альцгеймеровского типа циталопрам (n=31) оказался
значительно эффективнее плацебо (n=45), способствуя редукции пониженного настроения (р<0,01) и других эмоциональных расстройств (эмоциональная
тупость, спутанность, раздражительность, тревога, страх-паника, беспокойство). У пациентов с сосудистой деменцией (n=13) значимого улучшения зафиксировано не
было.
В 1992 г. Nyth и соавт. [36] сравнили эффективность циталопрама в дозах 20 и 30 мг в день с плацебо при лечении эмоциональных
расстройств у пациентов с клиническим диагнозом депрессии, возраст которых колебался в пределах от 65 до 91 года. В этом 6-недельном многоцентровом
исследовании, выполненном в Скандинавии двойным слепым методом, 98 (74%) из 133 пациентов страдали большой депрессией, а 29 (22%) – еще и деменцией. Улучшение
на фоне циталопрама (n=88) было более выраженным, чем в группе сравнения (n=45). Различия по среднему общему баллу шкалы депрессий Гамильтона (HDRS) и
степени его редукции было статистически значимым (р<0,05 и р<0,01 соответственно). Доля респондеров (по MADRS) среди лечившихся антидепрессантом
и плацебо составляла 53 и 28% соответственно (р<0,05). Согласно оценкам CGI у 60% больных, принимавших циталопрам, состояние улучшилось "очень
значительно" или "значительно". Тот же показатель среди больных, принимавших плацебо, составил лишь 24% (р<0,001). Изменения по шкале GBS в
подгруппе больных с сопутствующей деменцией свидетельствовали о том, что улучшались также некоторые интеллектуальные и эмоциональные функции, например
ориентация во времени, кратковременная память. Уменьшалась также выраженность тревоги и страха-паники.
На основании обзора этих двух исследований Gottfries и соавт. [37] пришли к заключению, что использование циталопрама может быть полезно при
лечении не только депрессий, но иных эмоциональных расстройств.
Эффективность при постинсультной депрессии
Эффективность и
безопасность циталопрама при лечении 66 пациентов с постинсультной депрессией изучали в ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования,
выполненного двойным слепым методом [38]. Средний возраст 33 обследованных пациентов, получавших циталопрам, составлял 68 лет, получавших плацебо (n=33) –
66 лет. Для включения в исследование был использован общий балл по HDRSЋ13. Значимо большее улучшение (р<0,05) по HDRS было отмечено у пациентов,
которые получали циталопрам (от 10 до 40 мг ежедневно). Эффективность оценивали по изменению первоначальной суммы баллов по HDRS [39].
Побочных эффектов было очень мало, все они отличались легкостью и преходящим характером. Тошноту и рвоту наблюдали чаще в течение 1-й
недели лечения в группе принимавших циталопрам (р<0,05). Не наблюдали седативного эффекта или спутанности. Исследователи пришли к заключению, что
циталопрам – эффективный препарат для лечения постинсультной депрессии, особенно если депрессивное состояние начинается более чем через 8 нед после
инсульта, когда спонтанное выздоровление маловероятно. Терапия циталопрамом легко переносится пациентами.
Эффективность при эмоциональных и поведенческих осложнениях деменции
Данные ограниченного числа источников свидетельствуют о том, что циталопрам оказывает благоприятное воздействие на такие наблюдающиеся в пожилом возрасте нарушения
поведения, как расторможенность, ажитация, враждебность, спутанность, а также тревога. Как обсуждалось ранее в исследовании Nyth и Gottfries [35], циталопрам в
значительной мере способствует редукции нарушений поведения у пожилых пациентов со среднетяжелой деменцией. В исследовании Nyth и соавт. [36] также получены
данные, свидетельствующие о том, что у пожилых пациентов с деменцией и клинически установленным диагнозом депрессии, лечившихся циталопрамом, отмечена
значимая редукция тревоги и страха-паники, документируемая по шкале GBS (р<0,01, парный t-тест).
Данные открытого 12-месячного исследования, выполненного в Швеции, также свидетельствуют о том, что рассматриваемый антидепрессант
эффективен при лечении эмоциональных нарушений, манифестирующих в пожилом возрасте [40]. Эти результаты были получены в ходе обследования 123 пациентов
(средний возраст 78 лет), 76% из которых на момент включения в выборку страдали деменцией с такими сопутствующими "эмоциональными симптомами", как
пониженное настроение и раздражительность (по GBS). Циталопрам привел к значимому клиническому улучшению у 60% пациентов, включая положительный эффект
в отношении депрессии и раздражительности после 1 мес лечения, тревоги и страха-паники – после 3 мес. Циталопрам не оказывал влияния на познавательные
функции.
Эффективность циталопрама при лечении поведенческих осложнений деменции изучали также у 16 стационарных больных в возрасте 60–99
лет (средний возраст 77,6 года) [41]. Пациенты, участвовавшие в этом открытом пилотном исследовании, обнаруживали признаки выраженной ажитации и тяжелые
психотические симптомы. Завершили 17-дневный курс терапии 13 больных. Ажитация уменьшилась на 44,7%, а враждебность – на 52,5%.
Переносимость и безопасность
Степень переносимости циталопрама определялась с помощью интегрированной базы данных,
включающей сведения о 3107 пациентах из 24 клинических исследований [42]. Большая часть побочных эффектов, отмеченных в ходе контролируемых клинических
испытаний циталопрама, связана с пищеварительной (например, тошнота) или нервной (например, тремор) системой [43]. В ходе 2-й и 3-й фазы исследования
антидепрессанта установлено, что из всех побочных эффектов лишь частота возникновения тошноты, сухости во рту, сонливости, дрожи и потливости превышала
соответствующие показатели у больных, получавших плацебо. Кроме того, превышение распространенности любых неблагоприятных явлений, наблюдавшихся на
фоне приема циталопрама, над частотой тех же событий, связанных с плацебо, ни в одном из случаев не превосходило 10%. Хотя профиль неблагоприятных явлений был
аналогичным у пожилых и молодых пациентов, включенных в исследование, их частота была ниже в старшей возрастной группе [33, 44].
Безопасность и переносимость циталопрама у пожилых больных подтверждена в нескольких меньших по объему исследованиях. В скандинавском
исследовании, продолжавшемся 6 нед, приняли участие 149 пациентов. Лишь 37% из тех, кто получил циталопрам, сообщили о неблагоприятных явлениях. Среди тех,
кто принимал плацебо, этот показатель составил 25% [37]. В ходе метанализа данных о 325 пациентах (в возрасте от 19 до 94 лет), длительно (от 8 до 296
нед) лечившихся циталопрамом, установлено, что распространенность побочных эффектов (которые были по большей части легкими) составляет лишь 4% или даже
ниже. Причем чаще всего отмечены такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, расстройства сна, головная боль и тремор [45]. У большинства пациентов (53%) из
рассмотренного ранее исследования вообще не наблюдали каких-либо побочных эффектов [41]. В тех же случаях, когда они были отмечены, степень их
выраженности в 69% оценивали как легкую, в 20% – как среднетяжелую и лишь в 11% – как тяжелую. Очень мало пациентов при этом выбыло из исследования из-за
непереносимости циталопрама. В другом открытом исследовании циталопрама, продолжавшемся 8 нед, 48,8% из 162 пациентов сообщили об отсутствии побочных
эффектов. И только в 24,7% наблюдений отмечены преходящие побочные эффекты [33].
Как это характерно и для других СИОЗС, любые побочные
эффекты, вызванные циталопрамом, чаще наблюдаются в течение первых нескольких недель терапии и редуцируются при продолжении курса лечения [33].
Соответственно, прежде чем прекращать прием антидепрессанта, желательно попробовать уменьшить его дозировку.
Воздействие на познавательные и психомоторные функции
В исследовании,
выполненном двойным слепым, перекрестным методом, сравнивали воздействие циталопрама, амитриптилина и плацебо на психомоторные функции 36 здоровых
испытуемых [47]. На основании результатов батареи электроэнцефалографических, психологических, субъективных и клинических тестов исследователи пришли к
заключению, что циталопрам практически не оказывает воздействия на познавательные и психомоторные функции, его седативные свойства минимальны, а
основные побочные эффекты – тошнота, утрата аппетита и бессонница. Напротив, амитриптилин влиял на психомоторные функции значительно сильнее.
Представленные данные подтверждаются результатами недавнего исследования, проведенного рандомизированным, двойным слепым,
плацебо-контролируемым, перекрестным методом. В этой работе сравнивали воздействие циталопрама и трициклического антидепрессанта дотиепина на познавательные и
психомоторные функции 14 здоровых добровольцев [48]. Испытуемых оценивали с помощью батареи психометрических тестов перед и после назначения циталопрама
(10, 20 или 40 мг 1 раз ежедневно), дотиепина (ежедневно однократно 75 мг) и плацебо. Циталопрам улучшал познавательные функции (что документировалось
повышением критического порога теста "мерцания-слияния"), не влиял на психомоторные функции и не оказывал седативного эффекта. Напротив, дотиепин в
значительной мере ухудшал результаты большинства психометрических тестов, включая критический порог теста "мерцания-слияния".
Nyth и соавт. [36] в своем исследовании циталопрама у пожилых пациентов с депрессией обнаружили, что антидепрессант действительно улучшает
различные аспекты познавательных функций в подгруппе больных деменцией.
Безопасность